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AR-42 inhibitor de HDAC

Réf. Catalogue: S2244

AR-42 (HDAC-42) is an HDAC inhibitor with IC50 of 30 nM. Phase 1.
AR-42 HDAC inhibitor Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 312.36

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.03%
99.03

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 312.36 Formule

C18H20N2O3

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 935881-37-1 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes HDAC-42 Smiles CC(C)C(C1=CC=CC=C1)C(=O)NC2=CC=C(C=C2)C(=O)NO

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 63 mg/mL (201.69 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 63 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
Greater potency relative to SAHA.
Targets/IC50/Ki
HDAC
(Cell-free assay)
30 nM
In vitro
Le traitement par AR-42 induit une hyperacétylation des histones et une surexpression de p21WAF/CIP1, et inhibe la croissance des cellules DU-145 avec une IC50 de 0,11 μM. Ce composé est puissant pour supprimer la prolifération des cellules U87MG et PC-3, en partie grâce à sa capacité à réguler négativement la signalisation Akt. Il inhibe la croissance des cellules PC-3 et LNCaP avec une IC50 de 0,48 μM et 0,3 μM, respectivement. Comparé au SAHA, ce produit chimique présente une puissance apoptogène nettement supérieure et provoque des diminutions nettement plus importantes de phospho-Akt, Bcl-xL et survivine dans les cellules PC-3. Le traitement par ce composé induit une inhibition de la croissance, un arrêt du cycle cellulaire, une apoptose et une activation des caspases-3/7 dans les lignées de mastocytes malins. Il induit une régulation négative de Kit via l'inhibition de la transcription de Kit, la dissociation entre Kit et la protéine de choc thermique 90 (HSP90), et une régulation positive de HSP70. Ce traitement régule négativement l'expression de p-Akt, d'Akt total, de STAT3/5 phosphorylé (pSTAT3/5) et de STAT3/5 total. Il inhibe puissamment la croissance des cellules JeKo-1, Raji et 697 avec une IC50 de <0,61 μM. Ce composé sensibilise également les cellules de la LLC au ligand induisant l'apoptose lié au TNF (TRAIL), potentiellement par réduction de c-FLIP. Ce traitement induit également l'autophagie par régulation négative de la signalisation Akt/mTOR et induction du stress du RE dans les cellules de carcinome hépatocellulaire (CHC).
Essai kinase
Essai HDAC in vitro
L'activité HDAC est analysée à l'aide d'un kit d'essai HDAC. Cet essai est basé sur la capacité de l'extrait nucléaire de DU-145, riche en activité HDAC, à médier la désacétylation du peptide d'histone H4 acétylé [3H] biotinylé qui est lié à des billes d'agarose-streptavidine. La libération de [3H]-acétate dans le surnageant est mesurée pour calculer l'activité HDAC. Le butyrate de sodium (0,25-1 mM) est utilisé comme contrôle positif.
In vivo
La croissance des xénogreffes tumorales PC-3 est supprimée de 52 % et 67 % après traitement avec AR-42 à 25 mg/kg et 50 mg/kg, respectivement, tandis que le SAHA à 50 mg/kg supprime la croissance de 31 %. Contrairement aux souris traitées au SAHA, les niveaux intratumoraux de phospho-Akt et de Bcl-xL sont nettement réduits chez les souris traitées par ce composé. Dans le modèle d'adénocarcinome transgénique de la prostate de la souris (TRAMP), l'administration de ce produit chimique diminue non seulement la gravité de la néoplasie intraépithéliale prostatique (PIN) et prévient complètement sa progression vers un carcinome peu différencié, mais déplace également la tumorigénèse vers un phénotype plus différencié, en supprimant les poids absolus et relatifs du tractus urogénital de 86 % et 85 %, respectivement. Cet agent réduit significativement le nombre de leucocytes et prolonge la survie dans trois modèles murins distincts de malignité des lymphocytes B sans preuve de toxicité.
Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17545612/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18483287/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20233974/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20532179/
  • [8] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20962572/

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot Notch1 / NICD / Nestin / Zeb-1 / BMI-1 p-Kit / Kit Act-H3 / Act-H3 / Act-tubulin Cyclin D1 / p21 / p16 / Cyclin A / Cyclin B1 gp130 / p-STAT3 / STAT3 / p-AKT / AKT / p-MEK / MEK
S2244-WB5
26625202
Growth inhibition assay Cell viability
S2244-viability1
26993777

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT02795819 Terminated
Renal Cell Carcinoma|Soft Tissue Sarcoma|Metastatic Disease
Virginia Commonwealth University|National Cancer Institute (NCI)
 July 8 2016 Phase 1
NCT02282917 Terminated
Vestibular Schwannoma|Meningioma|Acoustic Neuroma|Neurofibromatosis Type 2
Massachusetts Eye and Ear Infirmary|Johns Hopkins University|Mayo Clinic|Stanford University|Ohio State University|Nationwide Children''s Hospital
 December 2015 Early Phase 1