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Canertinib (CI-1033) inhibitor de EGFR

Réf. Catalogue: S1019

Canertinib (CI-1033, PD183805) is a pan-ErbB inhibitor targeting EGFR and ErbB2 with IC50 values of 1.5 nM and 9.0 nM, respectively. It shows no activity against PDGFR, FGFR, InsR, PKC, or CDK1/2/4. This compound has reached Phase 3 clinical trials.
Canertinib (CI-1033) EGFR inhibitor Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 485.94

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.99%
99.99

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
human HCC827 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HCC827 cells harboring EGFR del E746-A750 mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.001 μM
A431 cells Function assay Inhibition of EGF-stimulated autophosphorylation of EGFR enzyme in A431 cells detected by immunoblotting, IC50=0.0074 μM
MDA-MB 453 cells Function assay Inhibition of autophosphorylation of ERBB2 receptor kinase in MDA-MB 453 cells, IC50=0.009 μM
human BT474 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human BT474 cells overexpressing ERBb2 after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.01 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of Blk expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity, IC50=0.029 μM
human HN5 cells Proliferation assay 3 days Antiproliferative activity against human HN5 cells overexpressing EGFR after 3 days by methylene blue staining, EC50=0.05 μM
human NCI-H1975 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human NCI-H1975 cells harboring EGFR L858R/T790M mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.064 μM
human A431 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A431 cells overexpressing EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=0.15 μM
human A549 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human A549 cells expressing wild type EGFR coexpressing k-Ras mutant after 72 hrs by MTS assay, IC50=1.59 μM
mouse BAF3 cells Function assay Inhibition of JAK3 expressed in mouse BAF3 cells assessed as cytotoxicity， IC50=2 μM
human HL7702 cells Proliferation assay 72 h Antiproliferative activity against human HL7702 cells expressing wilt type EGFR after 72 hrs by MTS assay, IC50=2.3 μM
human A431 cells Function assay 1 μM 1 h Irreversible inhibition of EGFR autophosphorylation in human A431 cells at 1 uM incubated for 1 hr followed by compound wash out measured 5 hrs post EGF addition by Western blotting analysis
human LNCaP cells Function assay 10 μM 2 h Inhibition of autophosphorylation of immunoprecipitated flag-tagged Bmx expressed in human LNCaP cells assessed as incorporation of [32P]ATP at 10 uM pretreated for 2 hrs before transfection by immunoblot analysis
NCI-H1975 cells Growth inhibition assay 48 h Inhibition of EGFR L858R/T790M mutant in human NCI-H1975 cells assessed as growth inhibition after 48 hrs by MTT assay
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 485.94 Formule

C24H25ClFN5O3

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 267243-28-7 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes PD183805 Smiles C=CC(=O)NC1=C(C=C2C(=C1)C(=NC=N2)NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)OCCCN4CCOCC4

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

4-Methylpyridine : 100 mg/mL

DMSO : Insoluble
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
First kinase inhibitor to show irreversible activity and to have entered clinical trials (serving as a template for further development).
Targets/IC50/Ki
EGFR
(Cell-free assay)
1.5 nM
ErbB2
(Cell-free assay)
9.0 nM
In vitro

Canertinib (CI-1033) montre une excellente puissance pour l'inhibition irréversible de l'autophosphorylation de l'erbB2 dans les cellules MDA-MB 453, et démontre également une perméabilité élevée dans les cellules Caco-2.  Ce composé seul supprime significativement les Akt et MAP kinase constitutivement activées, et en combinaison inhibe Akt tout en empêchant l'augmentation des niveaux de phosphorylation de la MAPK. Il stimule l'expression de p27 et la phosphorylation de p38 dans les cellules MDA-MB-453. Le CI-1033 est très spécifique à la famille des récepteurs erbB et n'est pas sensible au PGFR, FGFR ou IR même à 50 μM. Il montre des niveaux élevés d'inhibition dans les cellules A431 exprimant l'EGFR avec une IC50 de 7,4 nM, et supprime la phosphorylation de la tyrosine de l'erbB2, de l'erbB3 et de l'erbB4 stimulée par l'héréguline avec des IC50 de 5, 14 et 10 nM, respectivement. Le composé inhibe également l'expression de pp62c-fos en réponse à l'héréguline. Il est prédit de modifier de manière covalente la Cys773 au sein du site de liaison de l'ATP de la kinase HER2 et améliore la destruction des molécules ErbB-2 matures et immatures. Ce composé induit une diminution significative de la phosphorylation mesurable des résidus tyrosine 845 et 1068 de l'EGFR, qui sont respectivement responsables de la signalisation Src et Ras/MAPK. Les résidus correspondants de Her-2, les résidus tyrosine 877 et 1248 sont déphosphorylés significativement par celui-ci à une concentration de 3 μM ou plus. CI pourrait bloquer l'internalisation de l'EGFR et augmenter le taux d'apoptose dans les cellules d'ostéosarcome primaires de manière titrable. De plus, il inhibe la prolifération des cellules TT, TE2, TE6 et TE10 significativement à 0,1 nM.

Essai kinase
Tyrosine Kinase Assays
Les essais enzymatiques pour la détermination de l'IC50 sont réalisés dans des plaques filtrantes à 96 puits dans un volume total de 0,1 mL, contenant 20 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM de vanadate de sodium, 10 μM d'ATP contenant 0,5 mCi de [32P]ATP, 20 mg d'acide polyglutamique/tyrosine, 10 ng d'EGFR tyrosine kinase, et des dilutions appropriées de Canertinib (CI-1033). Tous les composants sauf l'ATP sont ajoutés au puits et la plaque est incubée avec agitation pendant 10 min à 25 °C. La réaction est démarrée par l'ajout de [32P]ATP, et la plaque est incubée à 25 °C pendant 10 min supplémentaires. La réaction est terminée par l'ajout de 0,1 mL d'acide trichloroacétique (TCA) à 20%. La plaque est maintenue à 4 °C pendant au moins 15 min pour permettre la précipitation du substrat. Les puits sont ensuite lavés cinq fois avec 0,2 mL de TCA à 10% et l'incorporation de 32P est déterminée avec un compteur de plaques Wallac β.
In vivo

Canertinib (CI-1033) montre une activité impressionnante contre les xénogreffes A431 chez les souris nues à 5 mg/kg de poids corporel. Ce composé (20 à 80 mg/kg/jour) entraîne un degré élevé de régression tumorale dans les modèles de xénogreffes H125. Son administration orale provoque une inhibition marquée de la croissance dans les xénogreffes TT, TE6 et TE10 chez les souris nues, sans mort animale et <10% de perte de poids.

Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12006493/
  • [5] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16007579/
  • [6] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17342332/
  • [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11212277/

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot pEGFR / EGFR / p-HER2 / HER2 / p-HER3 / HER3 / MUC4 p-FAK / FAK / p-AKT / AKT
S1019-WB1
25686822
Growth inhibition assay Cell viability
S1019-viability1
28638122

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00050830 Completed
Lung Neoplasms
Pfizer
 January 2003 Phase 2
NCT00174356 Completed
Carcinoma Non-Small Cell Lung
Pfizer
 December 2002 Phase 1
NCT00051051 Completed
Breast Neoplasms
Pfizer
 December 2002 Phase 2

Foire aux questions (Frequently Asked Questions)

Question 1:
I would like to know which is the best option/solvent to dilute it for in vivo experiments. (I am treating mice at 30mg/mL of this compound.)

Réponse :
It is a suspension in the formulation recommended (30% Propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W) on our product page at 30mg/ml. It’s fine for oral gavage.