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Baricitinib (LY3009104) inhibitor de JAK

Réf. Catalogue: S2851

Baricitinib (LY3009104) is a selective JAK1 and JAK2 inhibitor with IC50 of 5.9 nM and 5.7 nM in cell-free assays, ~70 and ~10-fold selective versus JAK3 and Tyk2, no inhibition to c-Met and Chk2. It is found to reduce or interrupt the passage of the virus into target cells and is used in the treatment research for COVID-19. Phase 3.
Baricitinib (LY3009104) JAK inhibitor Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 371.42

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.96%
99.96

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
human CD34+ cells Function assay 45 mins Inhibition of JAK2 homodimer in human CD34+ cells spiked into human whole blood assessed as inhibition of EPO-induced STAT-5 phosphorylation preincubated for 45 mins followed by EPO addition measured after 15 mins by FACS analysis, IC50=0.0878μM 24417533
human UT7 cells Function assay Inhibition of JAK2 in human UT7 cells assessed as suppression of EPO-stimulated STAT5 phosphorylation by AlphaScreen assay 26372653
human TF1 cells Function assay Inhibition of JAK1 in human TF1 cells assessed as suppression of IL6-stimulated STAT3 phosphorylation by AlphaScreen assay 26372653
CD34+ Function assay 45 mins Inhibition of JAK2 homodimer in human CD34+ cells spiked into human whole blood assessed as inhibition of EPO-induced STAT-5 phosphorylation preincubated for 45 mins followed by EPO addition measured after 15 mins by FACS analysis, IC50 = 0.0878 μM. 24417533
TF1 Function assay Inhibition of JAK1 in human TF1 cells assessed as suppression of IL6-stimulated STAT3 phosphorylation by AlphaScreen assay, INH = 0.017 μM. 26372653
UT7 Function assay Inhibition of JAK2 in human UT7 cells assessed as suppression of EPO-stimulated STAT5 phosphorylation by AlphaScreen assay, INH = 0.31 μM. 26372653
HeLa Function assay 5 uM 2 hrs Inhibition of IFNgamma-induced JAK2 phosphorylation in human HeLa cells at 5 uM incubated for 2 hrs by Western blot method 27137359
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
LAN-5 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for LAN-5 cells 29435139
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 371.42 Formule

C16H17N7O2S

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1187594-09-7 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes INCB028050, LY3009104 Smiles CCS(=O)(=O)N1CC(C1)(CC#N)N2C=C(C=N2)C3=C4C=CNC4=NC=N3

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 74 mg/mL (199.23 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
JAK2
(Cell-free assay)
5.7 nM
JAK1
(Cell-free assay)
5.9 nM
TYK2
(Cell-free assay)
53 nM
JAK3
(Cell-free assay)
>400 nM
In vitro

Baricitinib (LY3009104) inhibe la phosphorylation stimulée par l'IL-6 du substrat canonique STAT3 (pSTAT3) et la production ultérieure de la chimiokine MCP-1 avec des valeurs de CI50 de 44 nM et 40 nM, respectivement, dans les PBMC. Ce composé inhibe également la pSTAT3 stimulée par l'IL-23 avec une CI50 de 20 nM dans les cellules T naïves isolées.

Essai kinase
Dosages biochimiques
Les dosages enzymatiques pour Baricitinib (LY3009104) sont effectués à l'aide d'un dosage par fluorescence résolue dans le temps homogène avec des domaines de kinase marqués par épitope recombinant (JAK1, 837-1142 ; JAK2, 828-1132 ; JAK3, 718-1124 ; Tyk2, 873-1187) ou une enzyme de pleine longueur (cMET et Chk2) et un substrat peptidique. Chaque réaction enzymatique est effectuée avec ou sans ce composé (dilution en 11 points), une enzyme JAK, cMET ou Chk2, 500 nM (100 nM pour Chk2) de peptide, de l'ATP (au Km spécifique pour chaque kinase ou 1 mM) et 2,0% de DMSO dans un tampon de dosage. La valeur IC50 calculée est la concentration nécessaire à l'inhibition de 50 % du signal fluorescent.
In vivo

Baricitinib (LY3009104) inhibe la phosphorylation de STAT3 stimulée par l'IL-6 dans le sang total avec une CI50 de 128 nM. Ce composé (10 mg/kg p.o.) devrait inhiber la signalisation JAK1/2 (d'au moins 50 %) chez les rats pendant environ 8 heures. Il (10 mg/mL, p.o.) inhibe les scores de maladie de manière dose-dépendante chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Ce traitement, comparé au véhicule, inhibe l'augmentation du volume des pattes arrière pendant les 2 semaines de traitement de 50 % à une dose de 1 mg/kg et de >95 % à des doses de 3 mg/kg ou 10 mg/kg. Le composé, comparé au véhicule, inhibe également le score composite de l'infiltrat immunitaire, de l'œdème et de l'apparence des tissus périarticulaires de 27 % à une dose de 1 mg/kg, 64 % à des doses de 3 mg/kg et 82 % à des doses de 10 mg/kg chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Il réduit la résorption osseuse de 15 %, 61 % et 67 % avec l'augmentation du niveau de dose (1, 3 et 10 mg/kg) chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Ce produit chimique (10 mg/kg, quotidiennement pendant 2 semaines, p.o.) entraîne des améliorations radiographiques avec restauration de l'architecture et de l'apparence normales de la cheville et du tarse chez les rats atteints d'une maladie établie dans le modèle d'arthrite adjuvante. Il réduit les niveaux de pSTAT3 de manière dose- et temps-dépendante dans le sang périphérique des animaux rAIA. Cet agent (10 mg/mL, p.o.) améliore un score composite de dommages articulaires de 47 % dans le modèle murin CIA. Il (10 mg/kg) réduit le pannus (74 %) et les dommages osseux (78 %) et améliore les dommages au cartilage (43 %) et les signes d'inflammation (33 %), entraînant une amélioration de 53 % d'un score agrégé de maladie dans le modèle murin d'arthrite induite par des anticorps anti-collagène (CAIA). Le composé (10 mg/kg) inhibe la réponse d'hypersensibilité de type retardé de 48 % dans les modèles CIA et CAIA.

Il est efficace chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active réfractaire aux médicaments modificateurs de la maladie et aux produits biologiques.

Il inhibe préférentiellement JAK1 et JAK2, avec une sélectivité 10 fois supérieure vis-à-vis de Tyk2 et 100 fois vis-à-vis de JAK3. Les effets observés du GLPG-0634 sur l'ACR20, bien que dans une étude plus petite, semblent être au moins aussi bons que ceux observés avec le tofacitinib et supérieurs à ceux du baricitinib, étant donné que ce produit chimique n'affecte que modérément les valeurs d'ACR20 dans les études cliniques de phase IIa.

Il présente l'effet secondaire dose-limitant d'induire une anémie qui a été attribuée à ses effets sur JAK2, mais il a clairement démontré son efficacité.

Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22812580/

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot phSTAT1 / phSTAT3
S2851-WB1
28369741

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT05914584 Not yet recruiting
Hospital-acquired Pneumonia
Nantes University Hospital
 July 1 2023 Phase 2|Phase 3
NCT05189106 Recruiting
Amyotrophic Lateral Sclerosis|Alzheimer Disease|Mild Cognitive Impairment
Massachusetts General Hospital
 December 5 2022 Phase 1|Phase 2
NCT05074420 Recruiting
Covid19|Corona Virus Infection
Eli Lilly and Company
 December 21 2021 Phase 3
NCT04208464 Completed
Idiopathic Inflammatory Myopathies
University of Manchester|Eli Lilly and Company|Clinical Trials Unit Manchester|Karolinska Institutet
 October 7 2021 Phase 2
NCT04358614 Completed
COVID|Pneumonia
Fabrizio Cantini|Hospital of Prato
 March 16 2020 Phase 2|Phase 3

Foire aux questions (Frequently Asked Questions)

Question 1:
Do you know if it will dissolve directly into 0.5% methylcellulose (vehicle for oral gavage treatments) or is acid required to dissolve this compound?

Réponse :
It can be dissolved directly into 0.5% methylcellulose, as cited from the reference. We also tested dissolving it into 30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, and the solubility is about 30 mg/mL.