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ASP2215 (Gilteritinib) Inhibiteur de FLT3/AXL

Réf. CatalogueS7754

Le Gilteritinib (ASP2215) est un inhibiteur de petite molécule FLT3/AXL avec des valeurs IC50 de 0,29 nM et 0,73 nM pour FLT3 et AXL, respectivement. Il inhibe FLT3 à une valeur IC50 qui était environ 800 fois plus puissante que la concentration requise pour inhiber c-KIT (230 nM).
ASP2215 (Gilteritinib) FLT3 Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 552.71

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.83%
99.83

Produits souvent utilisés avec ASP2215 (Gilteritinib)

Quizartinib (AC220)

It exhibits a stronger proapoptotic effect in hypoxia and coculture with bone marrow stromal cells than Quizartinib.

FF-10101

Compared to this compound, FF-10101 induces significantly more apoptosis of MOLM-14 cells in HS5-conditioned media.

Fimepinostat (CUDC-907)

In combination with Fimepinostat, it gives synergistic antileukemic activity against FLT3-internal tandem duplication (ITD) acute myeloid leukemia (AML) cell lines MOLM-13/MV4-11.

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
MV4-11 cells Cell cycle assay 1, 3, 10, and 30 nM 24 h The mean proportion of MV4-11 cells in G1 phase were significantly increased at gilteritinib concentrations of 3 (69.0%; P<0.01) and 10 nM (70.7%; P<0.001). 31069015
MOLM-13 cells Apoptosis assay 1, 3, 10, 30, and 100 nM 48 h significant increases in the percentage of annexin V-positive cells at concentrations of 30 nM (32.0%) and 100 nM (52.4%) versus control (4.1%) 31069015
32D/TKD cells Function assay 50 nM  6 h Inhibiton of the phosphorylation of Akt on T308 29507660
TF-1 cells Function assay 0, 20, 80, 200 and 500 nM 1 h gilteritinib has an IC50 against wild-type c-Kit of 102 nM 27908881
BA/F3 Function assay Inhibition Assay: A recombinant retrovirus was created from expression plasmid FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 in which cDNA for EMLA-ALK fusion protein v1 was integrated, and injected into mouse lymphoid cell line BA/F3 cells. Using a magnetic bead reagent f, IC50 = 0.0015 μM. ChEMBL
BA/F3 Function assay Inhibition Assay: A recombinant retrovirus was created from expression plasmid FLAG-EML4-ALKv1/pMX-iresCD8 in which cDNA for EMLA-ALK fusion protein v1 was integrated, and injected into mouse lymphoid cell line BA/F3 cells. Using a magnetic bead reagent f, IC50 = 0.0015 μM. ChEMBL
Vero Antiviral assay 24 hr Antiviral activity against SARS-CoV-2 (viral titer) measured by plaque assay in Vero cells at MOI 0.0125 after 24 hr, IC50 = 6.76 μM. ChEMBL
Vero Cell viability assay 72 hr Cell viability measured by CellTiter-Glo assay in Vero cells at MOI 0.05 after 72hr, CC50 = 37.16 μM. ChEMBL
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 552.71 Formule

C29H44N8O3

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1254053-43-4 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles CCC1=C(N=C(C(=N1)C(=O)N)NC2=CC(=C(C=C2)N3CCC(CC3)N4CCN(CC4)C)OC)NC5CCOCC5

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 4 mg/mL (7.23 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
FLT3
(Cell-free assay)
0.29 nM
Axl
(Cell-free assay)
0.73 nM
In vitro
Le Gilteritinib (ASP2215) démontre une puissante activité inhibitrice contre la duplication en tandem interne (FLT3-ITD) et les mutations ponctuelles FLT3-D835Y dans des essais cellulaires utilisant des cellules MV4-11 et MOLM-13 ainsi que des cellules Ba/F3 exprimant FLT3 muté. Il diminue les niveaux de phosphorylation de FLT3 et de ses cibles en aval dans les modèles cellulaires et animaux. Ce composé inhibe l'activité de huit des 78 kinases testées de plus de 50 % à des concentrations de 1 nM (FLT3, LTK, ALK et AXL) ou 5 nM (TRKA, ROS, RET et MER). Le traitement avec celui-ci pendant 48 heures entraîne une induction de l'apoptose dans les cellules MV4-11, déterminée par une augmentation des cellules annexine V-positives. Il diminue également l'expression de protéines anti-apoptotiques telles que MCL-1, BCL2L10 et la survivine, qui sont réputées importantes pour la sensibilité à la chimiothérapie, après 24 heures de traitement.
In vivo
In vivo, le Gilteritinib (ASP2215) est distribué à des niveaux élevés dans les tumeurs xénogreffées après administration orale. L'activité FLT3 diminuée et la forte distribution intratumorale de ce composé se traduisent par une régression tumorale et une survie améliorée dans les modèles de xénogreffe et de transplantation intra-médullaire de LMA induite par FLT3. Cette activité antitumorale est associée à une inhibition durable de la phospho-FLT3 et de la phospho-STAT5. De plus, le traitement avec celui-ci diminue la charge leucémique et prolonge la survie dans un modèle murin IBMT. Aucune toxicité manifeste n'est observée chez les modèles murins traités avec le Gilteritinib.
Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot p-STAT5 / STAT5 / p-AKT / AKT / p-ERK / ERK p-c-kit / c-kit p-FLT3(Y591) / FLT3
S7754-WB1
28516360

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT06022003 Recruiting
AML Adult|Refractory AML|Relapsed Adult AML|FLT3-TKD Mutation|FLT3-ITD
French Innovative Leukemia Organisation|Acute Leukemia French Association
 January 13 2024 Phase 2
NCT05520567 Recruiting
Acute Myeloid Leukemia (AML)|FLT3-mutated Acute Myeloid Leukemia
Astellas Pharma Global Development Inc.|Astellas Pharma Inc
 January 27 2023 Phase 1|Phase 2
NCT05791890 Active not recruiting
Acute Myeloid Leukemia
University of Rome Tor Vergata
 May 31 2022 --