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Olverembatinib dimesylate (GZD824) Bcr-Abl Inhibiteur

Réf. CatalogueS7194

Olverembatinib (GZD824) dimesylate est un nouvel inhibiteur de Bcr-Abl biodisponible par voie orale pour Bcr-Abl(WT) et Bcr-Abl(T315I) avec une IC50 de 0,34 nM et 0,68 nM, respectivement.
Olverembatinib dimesylate (GZD824) Bcr-Abl Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 724.77

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : S719401 DMSO]100 mg/mL]false]Water]100 mg/mL]false]Ethanol]Insoluble]false Pureté : 99.83%
99.83

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 724.77 Formule

C29H27F3N6O.2CH4O3S

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1421783-64-3 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes HQP1351 dimesylate Smiles CC1=C(C=C(C=C1)C(=O)NC2=CC(=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)C(F)(F)F)C#CC4=CC5=C(NN=C5)N=C4.CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)O

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 100 mg/mL (137.97 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : 100 mg/mL

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Abl (Q252H)
0.15 nM
Abl (E255K)
0.27 nM
Abl (M351T)
0.29 nM
Abl
0.34 nM
Abl (H396P)
0.35 nM
Abl (Y253F)
0.35 nM
Abl (T315I)
0.68 nM
Abl (G250E)
0.71 nM
In vitro
GZD824 inhibe puissamment la croissance des cellules Ba/F3 exprimant le Bcr-Abl de type sauvage avec une IC50 de 1,0 nM. Fortement compatible avec l'inhibition biochimique de la kinase et la forte affinité de liaison aux protéines, GZD824 inhibe également fortement la prolifération des cellules Ba/F3 exprimant le mutant Bcr-AblT315I et 14 autres mutants Bcr-Abl pertinents pour la résistance. De plus, GZD824 supprime efficacement l'activation de Bcr-Abl ainsi que de Crkl et STAT5 en aval de manière concentration-dépendante dans les cellules K562 CML.
Essai kinase
Essai Z′-Lyte basé sur le FRET détectant la phosphorylation du substrat peptidique
Les kinases ABL1, ABL1(E255K), ABL1 (G250E), ABL1(T315I) et ABL1(Y253F) sont P3049, PV3864, PV3865, PV3866 et PV3863 sont des protéines recombinantes humaines pleine longueur exprimées dans des cellules d'insectes et marquées à l'histidine. Les activités d'inhibition des inhibiteurs contre Abl1 et ses mutants sont réalisées dans des plaques à 384 puits à l'aide du système d'essai Z′-Lyte basé sur le FRET. En bref, le substrat de la kinase est dilué dans 5 μL de tampon de réaction de la kinase; et la kinase est ajoutée. Des composés (10 nL) à des concentrations indiquées sont ensuite délivrés à la réaction à l'aide d'un manipulateur de liquide Echo, et le mélange est incubé pendant 30 min à température ambiante. Ensuite, 5 μL de solution d'ATP 2X sont ajoutés pour initier la réaction, et le mélange est ensuite incubé pendant 2 h à température ambiante. Les réactions résultantes contiennent 10 μM (pour Abl1 de type sauvage et les mutants Y253F, Q252H, M351T et H396P) ou 5 μM (pour les mutants E255K, G250E, T315I) d'ATP, 2 μM de substrat peptidique Tyr2 dans 50 mM HEPES (PH 7,5), 0,01 % de BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,0247 μg/mL d'Abl1 et des inhibiteurs selon le cas. Ensuite, 5 μL de réactif de développement sont ajoutés, et le mélange est incubé pendant 2 h à température ambiante avant l'ajout de 5 μL de solution d'arrêt. Le rapport du signal de fluorescence de 445 nm (coumarine)/520 nm (fluorescéine) est examiné sur un lecteur multimarque EnVision. Les données sont analysées à l'aide de Graphpad Prism5. Les données sont la valeur moyenne de trois expériences.
In vivo
GZD824, à des doses de 5 et 10 mg/kg/jour, inhibe de manière dose-dépendante la croissance tumorale dans le xénogreffe tumoral K562 et le modèle de xénogreffe Ku812 sans mortalité ni perte corporelle significative. De plus, GZD824 (20 mg/kg/jour) supprime la croissance tumorale chez les souris porteuses de cellules Ba/F3 allogreffées exprimant Bcr-AblWT et Bcr-AblT315I.
Références

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT03594422 Recruiting
Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)|Solid Tumor Adult
Ascentage Pharma Group Inc.|HealthQuest Pharma Inc.
 July 11 2018 Phase 1