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LY2109761 TGF-beta/Smad Inhibiteur

Réf. CatalogueS2704

LY2109761 est un nouvel inhibiteur dual sélectif des récepteurs de type I/II du TGF-β (TβRI/II) avec un Ki de 38 nM et 300 nM respectivement dans un essai sans cellules ; il a été démontré qu'il affecte négativement la phosphorylation de Smad2. Ce composé bloque l'autophagie et induit l'apoptose.
LY2109761 TGF-beta/Smad Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 441.52

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.99%
99.99

Produits souvent utilisés avec LY2109761

Galunisertib (LY2157299)

It and Galunisertib target TGF-β receptor I and exhibit anti-tumor activity.

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
HepG2  Function Assay 10 μM  2 h inhibits autophagy induction by galangin 25268046
PC-3 Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PMOs Function Assay 0.2/2/4 μM 24 h DMSO inhibits TGF-β1–induced Smad2 activation 22173053
PC-3 Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
PMOs Growth Inhibition Assay 0.2/2 μM 24 h DMSO blocks the inhibition of cell proliferation produced by TGF-β1 22173053
U87MG Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
T98 Growth Inhibition Assay 5/10 μM 2 h enhances radiosensitivity 22006998
U87MG Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
NMA-23 Apoptosis Assay 10 μM 2 h enhances radiation-induced DNA damage and apoptosis rates 22006998
HLE  Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
HLF Function Assay 0.01-100 nM 48 h inhibits the migration in a dose-dependent manner 20844878
10A/HER2YVMA Growth Inhibition Assay 0.1-0.5 μM 9 d reduces the size, invasiveness and cell number of colonies 20383197
MC38  Growth Inhibition Assay 5 μM 5 d inhibits cell growth in a time-dependent manner 19909744
U937 Growth Inhibition Assay 5-20 μM 24-72 h inhibits cell growth slightly 18492113
HLE  Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
HLF Cytotoxity Assay 0.001-20 μM 48 h induces cell cytotoxity in a dose-dependent manner 18318443
Sf9 Function assay 1 hr Inhibition of human His-tagged TGFbetaR1 T204D mutant expressed in Sf9 insect cells after 1 hr by HTRF assay, IC50 = 0.0037 μM. 29422332
Sf9 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 ALK5 (T204D) expressed in Sf9 cells, IC50 = 0.069 μM. 18314943
Mv1Lu-p3TP-Lux Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mink Mv1Lu-p3TP-Lux cells by luciferase reporter assay, IC50 = 0.18 μM. 18314943
NIH3T3 Antiproliferative assay Antiproliferative activity against mouse NIH3T3 cells by [3H]thymidine assay, IC50 = 0.21 μM. 18314943
Calu6 Function assay Inhibition of TGFbeta type receptor 1 in orally dosed human Calu6 cells xenografted mouse by IVTI pharmacokinetic assay, EC50 = 0.236 μM. 18314943
T-cells Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in human primary T-cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 90 mins by Alpha screen assay, IC50 = 0.37 μM. 29422332
Mv1Lu Function assay 1 hr Inhibition of TGFbetaR1 in mink Mv1Lu cells assessed as TGFbeta-stimulated PSMAD2 phosphorylation preincubated for 1 hr followed by TGFbeta addition measured after 15 mins, IC50 = 0.75 μM. 29422332
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 441.52 Formule

C26H27N5O2

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 700874-71-1 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles C1CC2=C(C(=NN2C1)C3=CC=CC=N3)C4=C5C=CC(=CC5=NC=C4)OCCN6CCOCC6

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 9 mg/mL (20.38 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
TβRI
(Cell-free assay)
38 nM(Ki)
TβRII
(Cell-free assay)
300 nM(Ki)
In vitro

Le traitement au LY2109761 induit une inhibition dose-dépendante de la croissance à faible ancrage des cellules L3.6pl/GLT, entraînant une inhibition d'environ 33 % ou 73 % à 2 μM et 20 μM, respectivement, ce qui peut être fortement amélioré en combinaison avec un indice de 0,36581. Le blocage de l'activité kinase de TβRI/II avec ce composé supprime complètement la migration et l'invasion basales et stimulées par le TGF-β1 des cellules L3.6pl/GLT, améliore significativement l'apoptose induite par le détachement de 26 % après 8 heures de traitement, et supprime complètement la phosphorylation de Smad2 induite par le TGF-β. Ce traitement chimique à 1 nM est suffisant pour bloquer significativement la migration et l'invasion, mais pas l'adhésion des cellules de carcinome hépatocellulaire en augmentant l'expression de la E-cadhérine. Un prétraitement améliore la radiosensibilité des cellules de glioblastome via le blocage de la signalisation TGF-β. Ce composé réduit l'auto-renouvellement et la prolifération des cellules souches cancéreuses (CSLC) dérivées du GBM, ce qui peut être significativement amélioré en combinaison avec la radiation.

In vivo

L'administration de LY2109761 (50 mg/kg) seul ou en combinaison réduit significativement le volume tumoral d'environ 70 % et 90 %, respectivement, prolonge la survie avec une durée médiane de survie de 45,0 jours et 77,5 jours, respectivement, et réduit les métastases abdominales spontanées dans le modèle de souris xénogreffe L3.6pl/GLT. En accord avec l'effet in vitro, l'administration de ce composé seul ou en combinaison avec la radiation, inhibe nettement la croissance tumorale dans le modèle de glioblastome CSLC orthotopique de 43,4 % et 76,3 %, respectivement, diminue l'invasion tumorale et la densité de microvaisseaux tumoraux, et améliore significativement le retard de croissance tumorale induit par la radiation dans le modèle de souris xénogreffe U87MG.

Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot CDK2 / CDK4 / Cyclin D1 / p-Rb β-catenin / MMP-9 / MMP-2 / nm23 / uPA / COX-2 E-cadherin p-Smad2 / Smad
S2704-WB4
19909744