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MK-5108 Aurora Kinase Inhibiteur

Réf. Catalogue: S2770

MK-5108 (VX-689) est un inhibiteur hautement sélectif de l'Aurora A avec une IC50 de 0,064 nM dans un test sans cellules et est 220 et 190 fois plus sélectif pour l'Aurora A que pour l'Aurora B/C, tandis qu'il inhibe TrkA avec moins de 100 fois de sélectivité. Ce composé induit l'Autophagy. Phase 1.
MK-5108 Aurora Kinase Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 461.94

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.17%
99.17

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
BL21 (DE3) Rosetta Function assay 30 mins Inhibition of His-tagged human Aurora A kinase (122 to 40 residues) expressed in Escherichia coli BL21 (DE3) Rosetta cells using biotinylated STK2 substrate incubated for 30 mins by HTRF assay, IC50 = 0.000064 μM. 27391133
HeLa Kyoto Function assay 20 hrs Inhibition of Aurora A kinase autophosphorylation at Thr288 in human HeLa Kyoto cells incubated for 20 hrs, IC50 = 0.3 μM. 27391133
HCC1143 Antiproliferation assay Antiproliferation activity against human HCC1143 cells assessed as inhibition of cell proliferation, IC50 = 0.42 μM. 28918096
AU565 Antiproliferation assay Antiproliferation activity against human AU565 cells assessed as inhibition of cell proliferation, IC50 = 0.45 μM. 28918096
MCF7 Antiproliferation assay Antiproliferation activity against human MCF7 cells assessed as inhibition of cell proliferation, IC50 = 0.52 μM. 28918096
HCC1806 Antiproliferation assay Antiproliferation activity against human HCC1806 cells assessed as inhibition of cell proliferation, IC50 = 0.56 μM. 28918096
CAL851 Antiproliferation assay Antiproliferation activity against human CAL851 cells assessed as inhibition of cell proliferation, IC50 = 0.74 μM. 28918096
HeLa Function assay 16 mg/kg 2 days Plasma concentration in F344/N Jcl-rnu rat xenografted with luciferase expressing human HeLa cells at 16 mg/kg, po BID for 2 days, Cp = 1.7 μM. 28918096
HeLa Function assay 32 mg/kg 2 days Plasma concentration in F344/N Jcl-rnu rat xenografted with luciferase expressing human HeLa cells at 32 mg/kg, po BID for 2 days, Cp = 4.4 μM. 28918096
Saos-2 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Saos-2 cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
OHS-50 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for OHS-50 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
BL21-Codon-Plus(DE3)-RIL Function assay 120 mins Inhibition of human N-terminal His-tagged Aurora A expressed in Escherichia coli BL21-Codon-Plus(DE3)-RIL cells using 5-carboxy-fluorescein-y-aminobutyric acid-Ala-Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly-NH2 as substrate after 120 mins by fluorescence polarization as, IC50 = 0.00054 μM. ChEMBL
HeLaS3 Cytotoxicity assay 3 days Cytotoxicity against human HeLaS3 cells assessed as cell growth inhibition after 3 days by WST-8 assay, IC50 = 1.26 μM. ChEMBL
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 461.94 Formule

C22H21ClFN3O3S

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1010085-13-8 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes VX-689 Smiles C1CC(CCC1OC2=C(C(=CC=C2)Cl)F)(CC3=NC(=CC=C3)NC4=NC=CS4)C(=O)O

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 92 mg/mL (199.16 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
Aurora A
(Cell-free assay)
0.064 nM
In vitro

MK-5108 inhibits Aurora-A activity in an ATP-competitive manner. This compound shows robust selectivity against the other family kinases Aurora-B (220-fold) and Aurora-C (190-fold) in the biochemical assay. It also reveals high selectivity for Aurora-A over other protein kinases. The compound inhibits only one kinase (TrkA) with <100-fold selectivity. It may be more Aurora-A selective than MLN8054. Consistent with the induction of pHH3-positive cells, this chemical induces accumulation of cells in the G2-M phase. It inhibits the proliferation of tumor cells including HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806 and CAL85-1 with an IC50 of 0.42 μM, 0.45 μM, 0.52 μM, 0.56μM and 0.74 μM, respectively. This compound decreases cell viability in a dose-dependent fashion in all three cell lines including LEIO285, LEIO505 and SK-LSM1 cells with an IC50 of approximately 100 nM. Incubation with it in LEIO285 increases the proportion of cells in G2/M at 48 and 72 hours post-treatment. The compound significant increases in Caspase 3/7 activity when compared to DMSO-treated control cultures at both time points. In LEIO505 cells, it leads to more cells accumulating at G2/M phases at 24 hours but not 48 hours or 72 hours.  
Essai kinase
Tests de kinases biochimiques
La protéine Aurora-A humaine recombinante à queue His est exprimée chez Escherichia coli et purifiée à l'aide d'une colonne HisTrap HP. Les protéines Aurora-B et Aurora-C humaines recombinantes purifiées sont achetées. Les expériences sont réalisées en quintuplicata dans des plaques à 96 puits. La réaction d'essai d'Aurora-A est menée en présence de 20 μM d'ATP, 25 μM de Tetra-Kemptide [RRR(GLRRASLG)4R-NH2], 1,0 μCi par puits de [γ-33P]-ATP, 0,1 ng par puits d'Aurora-A dans 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 15 mM de Mg(OAc)2 et 0,2 mM d'EDTA à 30 °C pendant 40 minutes. Pour étudier le mode d'inhibition de MK-5108 pour Aurora-A, les valeurs d'IC50 de ce composé sont déterminées en présence de différentes concentrations d'ATP. Ensuite, la valeur d'IC50 est tracée en fonction de la concentration d'ATP pour analyser l'effet de la concentration d'ATP sur la valeur d'IC50 de ce produit chimique. La réaction d'essai d'Aurora-B est menée en présence de 15 μM d'ATP, 100 μM de Kemptide (GLRRASLG-NH2), 1,0 μCi par puits de [γ-33P]-ATP, 5,0 ng par puits d'Aurora-B dans 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 15 mM de Mg(OAc)2 et 0,2 mM d'EDTA à 30 °C pendant 20 minutes. La réaction d'essai d'Aurora-C est menée en présence de 40 μM d'ATP, 100 μM de Kemptide, 1,0 μCi par puits de [γ-33P]-ATP, 15 ng par puits d'Aurora-C dans 10 mM de MOPS-NaOH (pH 7,4), 5 mM de Mg(OAc)2, 1 mM de (±) DTT et 1 mM d'EGTA à 30 °C pendant 20 minutes. Une fois les réactions de kinase terminées par l'ajout de 2,0 % d'acide phosphorique, le Tetra-Kemptide ou le Kemptide est piégé sur la plaque MultiScreen-PH. Les puits sont lavés cinq fois avec 0,64 % d'acide phosphorique puis surveillés pour la radioactivité dans un compteur à scintillation liquide.
In vivo

MK-5108 induces pHH3-positive cells at doses of 16 mg/kg and 32 mg/kg. Plasma concentration of this compound at 8 mg/kg and 16 mg/kg are 1.7 μM and 4.4 μM, respectively. This compound treatment results in the induction of pHH3 in tumor and skin tissues, which starts at 2 hours and reachs a maximum at 4 hours. This chemical treatments at 15 mg/kg and 30 mg/kg results in significant tumor growth inhibition with the change in mean tumor volume for the treatment group as a percentage of the mean change in the control group (%T/C) of 10% and −6% at day 11, and 17% and 5% at day 18, respectively. It is well tolerated at both doses, with minimal reduction in body weight. This compound also exhibits significant antitumor activity through intermittent dosing in nude rats bearing SW48 tumors, it at 15 mg/kg and 45 mg/kg causes dose-dependent tumor growth inhibition with a %T/C of 35% and 7% at day 10, and 58% and 32% at day 27, respectively.

Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot p-Aurora A / Aurora-A / N-MYC
S2770-WB1
29262328
Growth inhibition assay Cell viability
S2770-viability1
24756365

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-06-05)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00543387 COMPLETED
Cancer, Neoplasms, Tumors
Merck Sharp & Dohme LLC
 2008-03-27 PHASE1