Name: Nirogacestat (PF-03084014)
Brand: Selleck Chemicals
SKU: S8018
Rating: 5 (21 reviews)

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.31%

99.31

Cibles apparentées	HDAC Caspase Proteasome MMP HCV Protease Cysteine Protease Tyrosinase DPP HIV Protease Serine Protease
Autre Secretase Inhibiteurs	DAPT RO4929097 (RG-4733) LY411575 Dibenzazepine (YO-01027) MK-0752 Avagacestat (BMS-708163) Semagacestat (LY450139) MDL-28170 L-685,458 NGP 555

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire	489.64	Formule	C₂₇H₄₁F₂N₅O	Stockage (À compter de la date de réception)	3 ans-20°Cpoudre
N° CAS	1290543-63-3	Télécharger le SDF		Stockage des solutions mères	1 an-80°Cen solvant 1 mois-20°Cen solvant
Synonymes	PF-3084014			Smiles	CCCC(C(=O)NC1=CN(C=N1)C(C)(C)CNCC(C)(C)C)NC2CCC3=C(C2)C(=CC(=C3)F)F

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 98 mg/mL (200.14 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 49 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse	Concentration	Volume	Poids moléculaire
=	×	×

Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo Lot:
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin d'ajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	2.400mg/ml (4.90mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 48 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

Dosage : mg/kg Poids moyen des animaux : g Volume de dosage par animal :μL Nombre d'animaux :

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO + % + % Tween 80 + % ddH₂O

%DMSO+ %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH₂O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC₅₀/Ki	gamma-secretase (cell-free assay) 6.2 nM
In vitro	Le Nirogacestat (PF-03084014) inhibe le clivage du récepteur Notch dans des essais cellulaires utilisant des cellules HPB-ALL qui hébergent des mutations à la fois dans les domaines d'hétérodimérisation et PEST de Notch1 avec une IC50 de 13,3 nM. Il régule à la baisse l'expression des gènes cibles de Notch Hes-1 et cMyc dans les cellules HPB-ALL avec des IC50 respectives de <1 nM et 10 nM, et inhibe la croissance cellulaire d'un sous-ensemble de lignées cellulaires humaines de T-ALL (HPB-ALL, DND-41, TALL-1 et Sup-T1) par induction de l'arrêt du cycle cellulaire et de l'apoptose avec des IC50 de 30 à 100 nM. Ce composé réduit la prolifération des HUVEC avec une IC50 de 0,5 μM et diminue la formation de lumière avec une valeur d'IC50 de 50 nM. Il (1 μM) n'a pas d'effet antiprolifératif dans les cellules MX1 ; cependant, il inhibe la migration de 95%.
Essai kinase	essai de γ-secretase
Essai kinase	Un fragment d'ADN codant les acides aminés 596 à 695 de l'isoforme de 695 acides aminés de l'APP (APP695) et la séquence Flag (DYKDDDDK) à l'extrémité C-terminale est généré par amplification PCR avec des oligonucléotides conçus de manière appropriée et l'ADNc d'APP695. Le Met qui sert de site de début de traduction est le résidu 596 de l'APP695 (le résidu P1 par rapport au site de clivage de la β-secretase). Ce fragment d'ADN est inséré dans le vecteur d'expression procaryote pET2-21b. La protéine recombinante, C100Flag, est surproduite chez Escherichia coli [souche BL21(DE3)] et purifiée par chromatographie sur colonne Mono-Q. C100Flag (1,7 μM) est incubé avec des membranes cellulaires (0,5 mg/mL) en présence de CHAPSO, CHAPS (3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate), ou Triton X-100 (0, 0,125, 0,25, 0,5 ou 1%) dans le tampon B (50 mM Pipes, pH 7,0, 5 mM MgCl₂, 5 mM CaCl₂, 150 mM KCl) à 37°C. Les réactions sont arrêtées par addition de RIPA (150 mM NaCl/1,0% NP-40/0,5% désoxycholate de sodium, 0,1% SDS/50 mM Tris HCl, pH 8,0) et ébullition pendant 5 min. Les échantillons sont centrifugés et les solutions de surnageant sont analysées pour les peptides Aβ par ECL. Les produits liés à Aβ40 et Aβ42 issus du traitement médiatisé par la γ-secretase de C100Flag possèdent un Met à l'extrémité N-terminale et sont ainsi définis comme M-Aβ40 et M-Aβ42, respectivement. De même, une solution de surnageant (0,125 mg/mL) de membranes de cellules HeLa extraites au CHAPSO (γ-secretase solubilisée) est incubée avec C100Flag (1,7 μM) dans le tampon B contenant 0,25% de CHAPSO et ensuite analysée pour M-Aβ40 et M-Aβ42 par ECL. Ce composé, Nirogacestat (PF-03084014), est utilisé dans le contexte expérimental.
In vivo	Le Nirogacestat (PF-03084014) administré par voie orale en une seule dose de 200 mg/kg provoque une inhibition maximale de NICD d'environ 80% dans les tumeurs xénogreffées HPB-ALL. Il montre une activité antitumorale robuste dans ce mode avec une inhibition maximale de la croissance tumorale d'environ 92% à une dose de 150 mg/kg, accompagnée d'une réduction significative de la coloration NICD/Notch1, de l'indice mitotique tumoral (Ki67) et de l'apoptosis (caspase-3 activée). À 120 mg/kg, ce composé induit l'apoptosis, l'antiprolifération, réduit la capacité d'auto-renouvellement des cellules tumorales, altère la vascularisation tumorale et diminue l'activité métastatique chez les souris porteuses de tumeurs mammaires HCC1599. Son traitement présente une activité antitumorale significative dans différents types de modèles de xénogreffes mammaires avec une valeur de TGI d'au moins 50%.
Références	[1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20530712/ [2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22806875/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10801983/

Applications (Applications)

Méthodes	Biomarqueurs	Images	PMID
Western blot	N1ICD / Hes-1 / Hey-1 / p-MEK / MEK / c-PARP		23402814

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT	Recrutement	Conditions	Promoteur/Collaborateurs	Date de début	Phases
NCT02338531	Withdrawn	Breast Cancer	Jules Bordet Institute	June 2015	Phase 2
NCT02299635	Terminated	Triple Negative Breast Neoplasms	Pfizer	February 3 2015	Phase 2
NCT02109445	Terminated	Metastatic Cancer Pancreas	Pfizer\|Academic GI Cancer Consortium (AGICC)	September 3 2014	Phase 2
NCT01876251	Terminated	Breast Cancer Metastatic	Pfizer	November 4 2013	Phase 1

C1=C0/X	C1:	LOG(C1):
C2=C1/X	C2:	LOG(C2):
C3=C2/X	C3:	LOG(C3):
C4=C3/X	C4:	LOG(C4):
C5=C4/X	C5:	LOG(C5):
C6=C5/X	C6:	LOG(C6):
C7=C6/X	C7:	LOG(C7):
C8=C7/X	C8:	LOG(C8):

Nirogacestat (PF-03084014) inhibiteur de γ-Secretase

Structure chimique

Poids moléculaire: 489.64