RITA activator de p53

Inducer of DNA cross-links, not a DNA intercalator.

RITA présente un profil hautement sélectif d'activité cytotoxique différentielle dans les lignées cellulaires tumorales, en raison d'une accumulation cellulaire dans la fraction cytosolique (S100). Ce composé inhibe également la croissance d'autres lignées cellulaires rénales, y compris ACHN et UO-31, avec des IC50 de 13 μM et 37 μM, respectivement. [1] Il (10 nM) provoque un arrêt du cycle cellulaire avec accumulation de cellules en phase G2-M et induit une fragmentation de l'ADN et l'Apoptosis à 100 nM, les deux avec des niveaux de protéine p53 évalués. Cette substance chimique (30 nM) induit également des réticulations ADN-protéines et ADN-ADN dans les cellules A498. Parallèlement, elle n'a aucun effet sur la relaxation de l'ADN SV40 superenroulé médiatisée par top1. [2] Elle supprime significativement la croissance des cellules HCT116 (97%) mais n'inhibe que légèrement la croissance des cellules HCT116 TP53^-/- (13%). Ce composé est beaucoup plus efficace pour la suppression de la croissance dans les lignées cellulaires tumorales exprimant le p53 de type sauvage que dans les lignées cellulaires dépourvues de p53 et celles exprimant le p53 mutant. Il se lie au p53 pleine longueur mais pas à la protéine de la glutathion S-transférase (GST) ou à HDM-2 (un régulateur clé de p53 est fortement soutenu par le sauvetage de la létalité embryonnaire de MDM2). Cette substance chimique bloque l'interaction p53−HDM-2 et l'ubiquitination de p53. Elle diminue substantiellement la quantité de HDM-2 qui est co-précipitée avec p53, bien que les deux protéines soient régulées à la hausse. Ce composé empêche les interactions entre la GST-p53 purifiée et les protéines His-HDM-2 marquées 6XHis. [3] Il est montré qu'il induit l'Apoptosis en favorisant la phosphorylation de p53Ser46. [4] Cette substance chimique induit l'activation de p53 en conjonction avec une régulation à la hausse de l'ASK-1, MKK-4 et c-Jun phosphorylés. Elle induit l'activation de la signalisation JNK. [5] Mais au contraire, d'autres résultats par résonance magnétique nucléaire (RMN) montrent qu'il ne bloque pas la formation du complexe entre p53 (résidus 1-312) et le domaine de liaison de p53 N-terminal de MDM2 (résidus 1-118), ce qui est hautement probable que la liaison de ce composé nécessite une conformation native de p53. [6]

RITA est bien toléré chez la souris après administration intrapéritonéale, sans perte de poids observable à des doses allant jusqu'à 10 mg/kg pendant 1 mois. Après cinq injections de 0,1 mg/kg de ce composé, la croissance des tumeurs HCT116 est supprimée de 40%, sans effets apparents sur les tumeurs HCT116 TP53^-/-. À une dose de 1 ou 10 mg/kg, il montre une forte activité antitumorale. Cinq injections de 1 mg/kg de cette substance chimique entraînent une diminution de plus de deux fois du taux de croissance des xénogreffes p53-positives sans aucun effet sur les xénogreffes p53-null. Les tumeurs HCT116 sont 90% plus petites chez les souris traitées avec 10 mg/kg que chez les souris témoins non traitées. Ce composé inhibe la croissance tumorale de manière dépendante du p53 de type sauvage. [3]