Home MAPK Raf Inhibiteur Avutometinib (Ro5126766, CH5126766)

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Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Inhibiteur de RAF/MEK

Réf. CatalogueS7170

Avutometinib(RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304) est un double inhibiteur de RAF/MEK avec des IC50 de 8,2 nM, 19 nM, 56 nM et 160 nM pour BRAF V600E, BRAF, CRAF et MEK1, respectivement. Phase 1.
Avutometinib (Ro5126766, CH5126766) Raf Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 471.46

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.54%
99.54

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
HCT116 cell Function assay 96 h Inhibition of human HCT116 cell growth after 96 hrs by counting kit-8 analysis, IC50=0.04 μM 24900832
human C32 cells Growth inhibition assay Growth inhibition of human C32 cells harboring R-Raf V600E mutant, IC50=0.047 μM 24900832
human PANC1 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human PANC1 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
human A549 cells Function assay 10 μM 1 h Inhibition of MEK1 in human A549 cells assessed as reduction in pErk1/2 level at 10 uM after 1 hr by Western blotting analysis 25766633
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 471.46 Formule

C21H18FN5O5S

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 946128-88-7 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes RO5126766,CH5126766,VS 6766, CKI-27, R-7304, RG-7304 Smiles CC1=C(C(=O)OC2=C1C=CC(=C2)OC3=NC=CC=N3)CC4=C(C(=NC=C4)NS(=O)(=O)NC)F

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 94 mg/mL (199.38 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Water : Insoluble

Ethanol : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
BRAF V600E
(cell-free assay)
8.2 nM
BRAF
(cell-free assay)
19 nM
CRAF
(cell-free assay)
56 nM
MEK1
(cell-free assay)
160 nM
In vitro

Dans les cellules de cancer colorectal HCT116 mutantes pour KRAS, CH5126766 réduit significativement les niveaux de phospho-MEK et de phospho-ERK. CH5126766 inhibe la kinase RAF en se liant à MEK1, et fait en sorte que MEK devienne un inhibiteur dominant négatif de RAF. Dans les lignées cellulaires SK-MEL-28, SK-MEL-2, MIAPaCa-2, SW480, HCT116 et PC3, mutantes pour Raf ou RAS, CH5126766 inhibe la croissance cellulaire avec des IC50 de 65, 28, 40, 46 et 277 nM, respectivement. Dans deux lignées cellulaires de mélanome présentant la mutation BRAF V600E ou NRAS, RO5126766 induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G1, accompagné d'une régulation positive de l'inhibiteur de CDK p27 et d'une régulation négative de la cyclineD1.

Essai kinase
Dosages enzymatiques des kinases MEK et RAF
Les activités inhibitrices contre les enzymes CRAF, BRAF ou BRAF V600E sont mesurées par la quantification de la phosphorylation de MEK1 K97R inactif [MEK1] par des protéines RAF recombinantes [BRAF : B-RAF wt, BRAF V600E : B-RAF V600E ou CRAF : Raf-1] avec un anticorps Europium-anti-MEK1/2 (pSer218/222) et un anticorps SureLight allophycocyanine-anti-6his en mesurant la fluorescence résolue dans le temps (TRF). L'inhibition de MEK1 est évaluée par un dosage couplé avec MEK1 actif (MEK1 S218E/S222E) et ERK2 déphosphorylé inactif (MAP kinase 2/Erk 2). La phosphorylation d'un substrat peptidique marqué par fluorescence (FAM-Erktide, IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH) par ERK2 est quantifiée à l'aide du kit IMAP FP Screening Express.
In vivo

Dans un modèle de xénogreffe de souris HCT116 (G13D KRAS), CH5126766 (25 mg/kg, p.o.) inhibe la signalisation ERK plus efficacement qu'un inhibiteur standard de MEK qui induit la phosphorylation de MEK et a une puissante activité antitumorale. Dans les xénogreffes mutantes HCT116 (K-ras) et COLO205 (B-raf), CH5126766 (0,3 mg/kg) provoque des diminutions significatives de l'absorption de [18 F]FDG. Dans le modèle de xénogreffe SK-MEL-2, RO5126766 supprime également la croissance tumorale.

Références

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot p-MEKR / MEK / p-ERK / ERK / p27 / ppRB / pRB / Cyclin D1 / Cyclin E
S7170-WB1
25422890

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT06104488 Recruiting
Refractory Cancer|CNS Tumors|CNS Tumor Adult|CNS Tumor Childhood|MAP Kinase Family Gene Mutation|NF1|Plexiform Neurofibroma|Low-grade Glioma|Optic Pathway Gliomas|Neuroblastoma|Primary Brain Tumor|Solid Tumor|Solid Tumor Adult|Solid Carcinoma|Central Nervous System Tumor
Memorial Sloan Kettering Cancer Center
 October 20 2023 Phase 1
NCT05375994 Recruiting
Non Small Cell Lung Cancer|KRAS Activating Mutation|Advanced Cancer|Metastatic Cancer|Malignant Neoplasm of Lung|Malignant Neoplastic Disease
Verastem Inc.|Mirati Therapeutics Inc.
 August 1 2022 Phase 1|Phase 2