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SAR131675 Inhibiteur de VEGFR3

Réf. CatalogueS2842

SAR131675 est un inhibiteur de VEGFR3 avec une IC50/Ki de 23 nM/12 nM dans des essais acellulaires, environ 50 et 10 fois plus sélectif pour VEGFR3 que VEGFR1/2, avec peu d'activité contre Akt1, CDKs, PLK1, EGFR, IGF-1R, c-Met, Flt2, etc.
SAR131675 VEGFR Inhibiteur Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 358.39

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.89%
99.89

Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 358.39 Formule

C18H22N4O4

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 1433953-83-3 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes N/A Smiles CCN1C(=C(C(=O)C2=C1N=C(C=C2)C#CC(C)(COC)O)C(=O)NC)N

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 72 mg/mL (200.89 mM)
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

Ethanol : 4 mg/mL

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Caractéristiques
A potent and selective VEGFR-3–tyrosine kinase inhibitor.
Targets/IC50/Ki
VEGFR3
(Cell-free assay)
23 nM
In vitro

SAR131675 inhibe de manière dose-dépendante la prolifération des cellules lymphatiques humaines primaires, induite par les ligands de VEGFR-3 VEGFC et VEGFD, avec une IC50 d'environ 20 nM. Ce composé inhibe de manière dose-dépendante l'activité rh-VEGFR-3–TK avec une IC50 de 23 nM. Il inhibe l'activité VEGR-3–TK avec un Ki d'environ 12 nM. Il inhibe l'activité VEGFR-1–TK avec une IC50 de > 3 μM et l'activité VEGFR-2–TK avec une IC50 de 235 nM. Il inhibe l'autophosphorylation de VEGFR-1 avec une IC50 d'environ 1 μM et celle de VEGFR-2 avec une IC50 d'environ 280 nM. Il inhibe modérément VEGFR-2 et a très peu d'effet sur VEGFR-1, montrant une bonne sélectivité pour VEGFR-3. Il inhibe la phosphorylation de VEGFR-2 induite par VEGFA de manière dose-dépendante, avec une IC50 de 239 nM. Il inhibe puissamment la survie des cellules lymphatiques induite par VEGFC et VEGFD avec des IC50 de 14 nM et 17 nM, respectivement. Il inhibe la survie induite par VEGFA avec une IC50 de 664 nM. Il inhibe de manière significative et dose-dépendante la phosphorylation d'Erk induite par VEGFC, avec une IC50 d'environ 30 nM.

Essai kinase
Essai de tyrosine kinase
Les plaques multipuits sont pré-revêtues d'un substrat polymère synthétique poly-Glu-Tyr (polyGT 4:1). La réaction est effectuée en présence de tampon kinase (10 × : 50 mM tampon HEPES, pH 7,4, 20 mM MgCl2, 0,1 mM MnCl2 et 0,2 mM Na3VO4) complété avec de l'ATP et du diméthyl sulfoxyde (DMSO) pour le contrôle positif (C+) ou SAR131675 (allant de 3 nM à 1 000 nM). L'ATP est utilisé à 30 μM pour VEGFR-1 et VEGFR-3 et à 15 μM pour VEGFR-2. Le poly-GT phosphorylé est sondé avec un anticorps monoclonal (mAb) spécifique de la phosphotyrosine conjugué à la peroxydase de raifort (HRP ; 1/30 000) et développé dans l'obscurité avec le substrat chromogénique de la HRP (OPD). La réaction est ensuite arrêtée par l'ajout de 100 μL de H2SO4 à 1,25 M, et l'absorbance est déterminée à l'aide d'un spectrophotomètre Envision à 492 nm.
In vivo

Dans l'angiogenèse embryonnaire utilisant le modèle de poisson zèbre, SAR131675 altère efficacement la vasculogenèse embryonnaire. Ce composé à 100 mg/kg/j a significativement réduit les niveaux de VEGFR-3 et la teneur en hémoglobine d'environ 50 %. Il abroge efficacement la lymphangiogenèse et l'angiogenèse induites in vivo par le FGF2. Ce produit chimique à une dose de 300 mg/kg est capable d'inhiber la signalisation de VEGFR-2 et de VEGFR-3. Dans l'étude de prévention, un traitement de 5 semaines avec ce composé est bien toléré et le nombre d'îlots angiogéniques dans le pancréas des souris traitées par SAR131675 est significativement diminué de 42 %, par rapport au groupe traité par véhicule. Dans l'étude d'intervention, l'administration orale quotidienne de ce produit chimique de la semaine 10 à la semaine 12,5 entraîne une diminution significative de la charge tumorale de 62 %. Le traitement réduit significativement le volume tumoral de 24 % et 50 % à 30 mg/kg/j et 100 mg/kg/j, respectivement.

Références