Evofosfamide (TH-302)

Evofosfamide (TH-302) est sélectivement puissant en hypoxie et stable aux microsomes hépatiques. La substitution du chlore par le brome sur la moutarde phosphorée en 3b augmente la puissance de 10 fois et maintient la haute sélectivité hypoxique [rapport de cytotoxicité en hypoxie (HCR) = 270]. Dans les cellules de cancer du poumon humain H460 et les cellules de cancer du côlon humain HT29, une cytotoxicité puissante de ce composé est observée sous N₂. Il inhibe les cellules H460 et HT29 avec une IC90 de 0,1 μM et 0,2 μM, respectivement. [1] Il montre une puissance beaucoup plus élevée dans les sphéroïdes H460 par rapport aux cellules monocouches H460 en normoxie. [2] Ce composé présente une cytotoxicité puissante pour les cellules MM avec une sélectivité hypoxique et une dépendance à la dose. Il peut induire un arrêt du cycle cellulaire G0/G1 dans des conditions hypoxiques. L'effet de celui-ci sur la machinerie du cycle cellulaire est médié par la régulation à la baisse de l'expression des cyclines D1/2/3, CDK4/6, p21cip-1, p27kip-1 et pRb, tandis que l'expression de CDK2 reste inchangée. Il peut induire une apoptose dose-dépendante dans les cellules MM humaines et murines dans des conditions hypoxiques. L'apoptose activée par le TH-302 est médiée par la régulation à la baisse des protéines anti-apoptotiques BCL-2 et BCL-xL, ainsi que par la régulation à la hausse de l'expression des protéines pro-apoptotiques clivées caspase-3, -8 et -9 et de la poly-ADP-ribose polymérase. Contrairement à la toxicité spécifique à l'hypoxie, il présente une très faible toxicité en condition normoxique, même à des concentrations élevées. [3]

Evofosfamide (TH-302) inhibe la croissance tumorale primaire de 41 % au jour 25 après l'implantation, tandis que ce composé plus un analogue nucléosidique inhibe la croissance tumorale primaire de 96 % au jour 25. [1] Lorsqu'il est administré à 6,25, 12,5, 25 ou 50 mg/kg dans le modèle de xénogreffe H460 NSCLC QD × 5/semaine × 2 semaines (une fois par jour pendant 5 jours par semaine pendant 2 semaines) i.p., il montre une inhibition de la croissance tumorale au jour 22 de 43 %, 51 %, 75 % et 89 %, respectivement. À 100 mg/kg, il provoque une diminution du nombre de cellules sanguines 3 jours après la fin du traitement, mais celles-ci sont totalement récupérées 7 jours après le traitement. Dans tous les régimes testés, il présente des métriques d'efficacité allant de 58 % à 89 % d'inhibition de la croissance tumorale. La destruction cellulaire induite est dépendante de la concentration d'oxygène respiré, la plus grande cytotoxicité se produisant lorsque les souris porteuses de tumeurs sont exposées à de faibles concentrations d'oxygène. La croissance tumorale est significativement réduite par ce composé chez les animaux respirant 10 % d'O₂ par rapport à ceux respirant 95 % d'O₂. Après le traitement, la zone positive à la pimonidazole est significativement diminuée 48 heures après l'administration (6,3 % dans le véhicule contre 1,8 % dans le groupe de traitement au TH-302). [4]