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Vadimezan (DMXAA) Agent de perturbation vasculaire

Réf. CatalogueS1537

Vadimezan (DMXAA) est un agent de perturbation vasculaire (VDA) et un inhibiteur compétitif de la DT-diaphorase avec un Ki de 20 μM et un IC50 de 62,5 μM dans des essais sans cellules, respectivement. C'est aussi un agoniste de STING avec une activité antinéoplasique potentielle, induisant puissamment l'expression d'IFN-β mais relativement faible de TNF-α in vitro. Ce composé a une activité Antiviral. Phase 3.
Vadimezan (DMXAA) VDA Produit chimique Chemical Structure

Structure chimique

Poids moléculaire: 282.29

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Contrôle Qualité (Quality Control)

Lot : Pureté : 99.94%
99.94

Culture cellulaire, traitement et concentration de travail
(Cell Culture, Treatment & Working Concentration)

Lignées cellulaires Type d'essai Concentration Temps d'incubation Formulation Description de l'activité PMID
human BJ cells Cytotoxic assay 24 h Cytotoxicity against human BJ cells after 24 hrs by MTT assay, CC50=48.9 μM 24518295
HECPP cells Function assay 10 ug/mL Activation of NF-kappaB in HECPP cells at 10 ug/mL 17616114
MCF7 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MCF7 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 11.89 μM. 29129511
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 12.12 μM. 29129511
K562 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human K562 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 19.14 μM. 29129511
HepG2 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human HepG2 cells co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 21.25 μM. 29129511
COLO320 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human COLO320 cells after 48 hrs by CCK8 assay, IC50 = 39.5 μM. 28376372
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 48 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 48 hrs by CCK8 assay, IC50 = 48.4 μM. 28376372
MDA-MB-231 Growth inhibition assay 24 hrs Growth inhibition of human MDA-MB-231 cells after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 48.42 μM. 29609121
MDA-MB-231 Antiproliferative assay 24 hrs Antiproliferative activity against human MDA-MB-231 cells after 24 hrs by MTT assay, IC50 = 48.44 μM. 29129511
A673 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for A673 cells 29435139
DAOY qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for DAOY cells 29435139
RD qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for RD cells 29435139
SK-N-SH qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-SH cells 29435139
MG 63 (6-TG R) qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for MG 63 (6-TG R) cells 29435139
NB1643 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for NB1643 cells 29435139
Rh41 qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for Rh41 cells 29435139
SK-N-MC qHTS assay qHTS of pediatric cancer cell lines to identify multiple opportunities for drug repurposing: Primary screen for SK-N-MC cells 29435139
MDA-MB-231 Apoptosis assay 24 to 96 uM 48 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 expression at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Apoptosis assay 24 to 96 uM 48 hrs Induction of apoptosis in human MDA-MB-231 cells assessed as increase in cleaved PARP level at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in caspase-3 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Increase in p53 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in caspase-9 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
MDA-MB-231 Function assay 24 to 96 uM 48 hrs Decrease in MDM2 level in human MDA-MB-231 cells at 24 to 96 uM after 48 hrs by Western blot analysis 28376372
HepG2 Cell cycle arrest assay 0.2 uM 24 hrs Cell cycle arrest in human HepG2 cells assessed as accumulation at S phase at 0.2 uM after 24 hrs by propidium iodide staining-based flow cytometric method relative to control 29129511
HepG2 Cell cycle arrest assay 24 hrs Cell cycle arrest in human HepG2 cells assessed as accumulation at S phase co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by propidium iodide staining-based flow cytometric method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-9 levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved PARP levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 0.2 uM 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved PARP levels at 0.2 uM after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-3 levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as increase in cleaved caspase-9 levels co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as downregulation of Bcl-xL expression co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
HepG2 Apoptosis assay 24 hrs Induction of apoptosis in human HepG2 cells assessed as upregulation of Bid expression co-treated with pyranoxanthone at 1:1 molar ratio after 24 hrs by Western blot method 29129511
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Informations chimiques, stockage et stabilité (Chemical Information, Storage & Stability)

Poids moléculaire 282.29 Formule

C17H14O4

 Stockage (À compter de la date de réception)
N° CAS 117570-53-3 Télécharger le SDF Stockage des solutions mères

Synonymes ASA404, NSC 640488 Smiles CC1=C(C2=C(C=C1)C(=O)C3=CC=CC(=C3O2)CC(=O)O)C

Solubilité (Solubility)

In vitro
Lot:

DMSO : 16 mg/mL (56.67 mM) Réchauffé avec un bain-marie à 50°C; Ultrasonifié;
(Le DMSO contaminé par l'humidité peut réduire la solubilité. Utiliser du DMSO frais et anhydre.)

7.5%Sodium bicarbonate : 10 mg/mL (Ultrasonic and heating for 5 minutes.)

Water : Insoluble

Calculateur de molarité

Masse Concentration Volume Poids moléculaire
Calculateur de dilution Calculateur de poids moléculaire

In vivo
Lot:

Calculateur de formulation in vivo (Solution claire)

Étape 1 : Saisir les informations ci-dessous (Recommandé : Un animal supplémentaire pour tenir compte des pertes pendant l'expérience)

mg/kg g μL

Étape 2 : Saisir la formulation in vivo (Ceci est seulement le calculateur, pas la formulation. Veuillez nous contacter d'abord s'il n'y a pas de formulation in vivo dans la section Solubilité.)

% DMSO % % Tween 80 % ddH2O
%DMSO %

Résultats du calcul :

Concentration de travail : mg/ml;

Méthode de préparation du liquide maître DMSO : mg médicament prédissous dans μL DMSO ( Concentration du liquide maître mg/mL, Veuillez nous contacter d'abord si la concentration dépasse la solubilité du DMSO du lot de médicament. )

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouterμL PEG300, mélanger et clarifier, puis ajouterμL Tween 80, mélanger et clarifier, puis ajouter μL ddH2O, mélanger et clarifier.

Méthode de préparation de la formulation in vivo : Prendre μL DMSO liquide maître, puis ajouter μL Huile de maïs, mélanger et clarifier.

Note : 1. Veuillez vous assurer que le liquide est clair avant d'ajouter le solvant suivant.
2. Assurez-vous d'ajouter le(s) solvant(s) dans l'ordre. Vous devez vous assurer que la solution obtenue, lors de l'ajout précédent, est une solution claire avant de procéder à l'ajout du solvant suivant. Des méthodes physiques telles que le vortex, les ultrasons ou le bain-marie chaud peuvent être utilisées pour faciliter la dissolution.

Mécanisme d'action (Mechanism of Action)

Targets/IC50/Ki
DT-diaphorase
(Cell-free assay)
20 μM(Ki)
DT-diaphorase
(Cell-free assay)
20 μM(Ki)
In vitro
Dans les cellules de carcinome du côlon humain DLD-1, Vadimezan (DMXAA) inhibe l'activité de la DT-diaphorase sans effets significatifs sur l'activité de la cytochrome b5 réductase et de la cytochrome P450 réductase. La combinaison de ménadione et de ce composé entraîne une augmentation de l'activité antiproliférative des cellules DLD-1. En tant qu'agent Antiviral, il inhibe la cytotoxicité induite par le VSV et la réplication du virus de la grippe dans les macrophages RAW 264.7. Une étude récente montre que le DMXAA a des effets inhibiteurs non immunitaires contre plusieurs membres kinases du VEGFR (récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire), tels que la signalisation VEGFR2 dans les cellules endothéliales veineuses ombilicales humaines.
Essai kinase
Activité de la DT-diaphorase et analyse cinétique de l'inhibition enzymatique
L'activité de l'enzyme DT-diaphorase purifiée est mesurée par la réduction du cytochrome c à 550 nm sur un spectrophotomètre Beckman DU 650. Chaque essai contient du cytochrome c (70 μM), du NADH (concentrations variables), de la DT-diaphorase purifiée (0,032 μg) et de la ménadione (concentrations variables) dans un volume final de 1 mL de tampon Tris–HCl (50 mM, pH 7,4) contenant 0,14% de BSA. La réaction est initiée par l'ajout de NADH. Les vitesses de réduction sont calculées sur la partie initiale de la courbe de réaction (30 secondes), et les résultats sont exprimés en μmol de cytochrome c réduit/min/mg de protéine en utilisant un coefficient d'extinction molaire de 21,1 mM−1 cm−1 pour le cytochrome c réduit. Les essais enzymatiques sont réalisés à température ambiante et toutes les réactions sont effectuées en triplicate. L'inhibition de l'activité de la DT-diaphorase purifiée est réalisée par l'inclusion de Vadimezan (DMXAA) à diverses concentrations dans la réaction, et les caractéristiques d'inhibition sont déterminées en variant la concentration de NADH (ménadione constante) ou de ménadione (NADH constant) à plusieurs concentrations de ce composé. Les valeurs de Ki sont obtenues en traçant 1/V contre. L'activité de la DT-diaphorase dans les cellules DLD-1 est déterminée en mesurant la réduction du DCPIP sensible au dicoumarol à 600 nm. Brièvement, les cellules DLD-1 en croissance exponentielle sont récoltées par raclage dans un tampon froid (Tris–HCl, 25 mM, pH 7,4 et 250 mM de saccharose) et soniquées sur glace. Les conditions d'essai enzymatique sont 2 mM de NADH, 40 μM de DCPIP, 20 μL de dicoumarol (si nécessaire) dans un volume final de 1 mL de Tris–HCl (25 mM, pH 7,4) contenant de la BSA (0,7 mg/mL). Les résultats sont exprimés comme la réduction du DCPIP sensible au dicoumarol en utilisant un coefficient d'extinction molaire de 21 mM−1 cm−1. Les niveaux de protéines sont déterminés en utilisant le dosage de Bradford.
In vivo
Le traitement avec Vadimezan (DMXAA) protège significativement les souris C57BL/6J infectées par voie i.n. avec 200 p.f.u. du virus de la grippe H1N1 PR8 adapté à la souris avec 60% de survie, tandis que le groupe témoin n'a montré que 20% de survie. Ce composé retarde significativement la croissance tumorale induite par un carcinogène chimique, augmente le temps de doublement tumoral et augmente le temps entre le traitement et l'euthanasie. Après son traitement, le temps médian de doublement tumoral, le temps médian de triplement tumoral et le temps médian entre le traitement et l'euthanasie chez les animaux porteurs de tumeurs sont augmentés d'environ 4,4, 1,8 et 2,7 fois, respectivement.
Références
  • [4] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16944150/

Applications (Applications)

Méthodes Biomarqueurs Images PMID
Western blot p-p38 / p38 p-MK2 / pERK / p-JNK
S1537-WB1
21819972
Growth inhibition assay Cell proliferation
S1537-viability1
30138430

Informations sur l'essai clinique (Clinical Trial Information)

(données du https://clinicaltrials.gov, mis à jour le 2024-05-22)

Numéro NCT Recrutement Conditions Promoteur/Collaborateurs Date de début Phases
NCT00856336 Completed
Refractory Tumors
Antisoma Research
 May 2003 Phase 1
NCT00863733 Completed
Solid Tumors
Cancer Research UK|Cancer Society Auckland
 May 1996 Phase 1