Linifanib (ABT-869)

N° de catalogueS1003 Lot :S100306

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Données techniques

Formule

C21H18FN5O
Poids moléculaire 375.41 Numéro CAS 796967-16-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 50 mg/mL (133.18 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Linifanib (ABT-869, AL39324, RG3635) est un nouvel inhibiteur puissant et ATP-compétitif de VEGFR/PDGFR pour KDR, CSF-1R, Flt-1/3 et PDGFRβ avec une IC50 de 4 nM, 3 nM, 3 nM/4 nM et 66 nM respectivement, principalement efficace dans les cellules cancéreuses dépendantes de kinases mutantes (c'est-à-dire FLT3). Ce composé induit l'Autophagy et l'Apoptosis, et est en phase 3.
Cibles
VEGFR1/FLT1
(Cell-free assay)		 CSF-1R
(Cell-free assay)		 VEGFR2/KDR
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Kit
(Cell-free assay)		 Voir plus
3 nM 3 nM 4 nM 4 nM 14 nM
In vitro Le Linifanib (ABT-869) présente une activité inhibitrice sur Kit, PDGFRβ et Flt4 avec des valeurs d'IC50 de 14 nM, 66 nM et 190 nM dans les tests de kinase. Il inhibe également la phosphorylation de KDR, PDGFRβ, Kit et CSF-1R induite par les ligands avec des valeurs d'IC50 de 2 nM, 2 nM, 31 nM et 10 nM au niveau cellulaire, bien que cette puissance cellulaire puisse être affectée par les protéines sériques. Le composé supprime la prolifération des HUAEC stimulée par le VEGF avec une IC50 de 0,2 nM. Bien qu'il ait une faible activité contre les cellules tumorales non induites par le VEGF ou le PDGF, il est efficace contre les cellules leucémiques MV4-11 (avec une forme constitutivement active de Flt3) avec une IC50 de 4 nM. Il provoque une diminution des phases S et G2-M avec une augmentation correspondante de la population apoptotique sub-G0-G1 dans les cellules MV4-11. Ce composé se lie au site de liaison de l'ATP de CSF-1R avec un Ki de 3 nM. À 10 nM, il présente une phosphorylation réduite d'Akt au niveau de la Ser473 et une phosphorylation diminuée de GSK3β au niveau de la Ser9 dans les lignées cellulaires Ba/F3 FLT3 ITD.
In vivo Le Linifanib (ABT-869) (0,3 mg/kg) entraîne une inhibition complète de la phosphorylation de KDR dans le tissu pulmonaire. Il inhibe également la réponse œdémateuse avec une ED50 de 0,5 mg/kg. Ce composé (7,5 et 15 mg/kg, bid) inhibe significativement l'angiogenèse induite par le bFGF et le VEGF dans la cornée. Il inhibe la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes de flanc, notamment HT1080, H526, MX-1 et DLD-1, avec une ED75 de 4,5-12 mg/kg. Le Linifanib montre également une efficacité dans les xénogreffes A431 et MV4-11 à faibles doses. Il (12,5 mg/kg bid) révèle une diminution de la densité de la microvascularisation dans le xénogreffe MDA-231. Ce composé présente une Cmax et une AUC24 hours de 0,4 μg/mL et 2,7 μg•heure/mL dans le modèle de fibrosarcome HT1080.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests de kinase

    Les puissances (valeurs d'IC50) sont déterminées par des tests de domaines de kinase actifs clonés et exprimés dans le baculovirus en utilisant le système d'expression baculovirus FastBac ou obtenus commercialement. Pour les tests de tyrosine kinase, un substrat peptidique biotinylé contenant une seule tyrosine est utilisé avec 1 mM d'ATP, un anticorps anti-phosphotyrosine marqué à l'Eu-cryptate (PT66) et de la Strepavidine-APC dans un test de fluorescence résolue dans le temps homogène. Les sérine/thréonine kinases sont testées en utilisant 5 μM d'ATP, [33P]ATP et un substrat peptidique biotinylé avec capture de peptide et incorporation de 33P déterminée à l'aide d'une SA-Flashplate. Ce composé est testé à plusieurs concentrations préparées par dilution en série d'une solution mère de DMSO de Linifanib (ABT-869). La concentration entraînant 50% d'inhibition de l'activité est calculée à l'aide d'une analyse de régression non linéaire des données de réponse à la concentration.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    HUAEC, HT-29, HT1080, A431, MDA-435, MDA-231, H526, DLD-1, 9L and MV4-11 cells

  • Concentrations

    0-100 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are seeded into 96-well plates at 2.5 × 103 per well and incubated with serum-free medium for 24 hours. Linifanib (ABT-869) and VEGF (final, 10 ng/mL) are added and incubated for 72 hours in serum-free medium. For carcinoma cell lines, 3 × 103 cells/well are plated overnight in full growth medium. This compound is added to the cells in full growth medium and incubated for 72 hours. For leukemia cells, generally 5 × 104 per well are plated in full growth medium, it is added, and incubated for 72 hours. The effects on proliferation are determined by addition of Alamar Blue (final solution, 10%), incubation for 4 hours at 37 °C in a CO2 incubator and analysis in a fluorescence plate reader (544 nm, excitation: 590 nm, emission
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, HCT-116, H526, DLD-1, MDA-231, MDA-435LM, MV4-11 and MX-1 xenografts are established in mice.

  • Posologies

    ~ 10 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648572/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21471285/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18930332/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16648571/

Validation du produit par le client

<p>(B and C) KMCH-1 cells were plated alone (monoculture) or together with PDGF-BB-secreting LX-2 cells (co-culture) in a transwell insert co-culture system (KMCH-1 cells in the bottom wells and LX-2 cells in the inserts; 1:1 ratio) for 2 days. Cells were treated as indicated with vehicle, rhTRAIL (10 ng/ml for 6 h on day 2), rhTRAIL plus imatinib [rhTRAIL:10 ng/ml for 6 h on day 2; Imatinib: 5 μmol/L for 24 h (day2)], or rhTRAIL plus linifanib [rhTRAIL: 10 ng/ml for 6 h on day 2; Linifanib:0.5 μmol/L for 24 h (day2)]. After rhTRAIL treatment for 6 h,KMCH-1 cells were analysed for apoptotic nuclear morphology by DAPI-staining (B) and for DNA fragmentation by transferasemediated dUTP nick end labelling assay (C) with quantification of apoptotic nuclei by fluorescence microscopy.</p>

Données de [ Liver Int , 2011 , 32, 400-409 ]

<p>T47D breast cancer cells were pretreated with indicated concentrations of ABT-869</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Effect of the anti-vascular agents Linifanib (100 nM) in the VMO(vascularized micro-organ). VMOs were exposed to the drug at day 5 and cultured for an additional 96 h.

Données de [ , , Sci Rep, 2016, 6:31589. ]

Sellecks Linifanib (ABT-869) A été cité par 33 Publications

Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Repositioning linifanib as a potent anti-necroptosis agent for sepsis [ Cell Death Discov, 2023, 9(1):57] PubMed: 36765040
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
A community challenge for a pancancer drug mechanism of action inference from perturbational profile data [ Cell Rep Med, 2022, 3(1):100492] PubMed: 35106508
Establishment and Characterization of NCC-PMP1-C1: A Novel Patient-Derived Cell Line of Metastatic Pseudomyxoma Peritonei [ J Pers Med, 2022, 12(2)258] PubMed: 35207746
Establishment and characterization of NCC-UPS4-C1: a novel cell line of undifferentiated pleomorphic sarcoma from a patient with Li-Fraumeni syndrome [ Hum Cell, 2022, 10.1007/s13577-022-00671-y] PubMed: 35118583
In vivo screen identifies a SIK inhibitor that induces β cell proliferation through a transient UPR [ Nat Metab, 2021, 3(5):682-700] PubMed: 34031592
Expression of activated VEGFR2 by R1051Q mutation alters the energy metabolism of Sk-Mel-31 melanoma cells by increasing glutamine dependence [ Cancer Lett, 2021, 507:80-88] PubMed: 33744390
Establishment and characterization of the NCC-GCTB4-C1 cell line: a novel patient-derived cell line from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00639-4] PubMed: 34731453
Establishment and characterization of novel patient-derived cell lines from giant cell tumor of bone [ Hum Cell, 2021, 10.1007/s13577-021-00579-z] PubMed: 34304386

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