Quizartinib (AC220)

N° de catalogueS1526 Lot :S152601

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Données techniques

Formule

C29H32N6O4S
Poids moléculaire 560.67 Numéro CAS 950769-58-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 33.2 mg/mL (59.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Quizartinib (AC220) est un inhibiteur de FLT3 de deuxième génération pour Flt3(ITD/WT) avec un IC50 de 1,1 nM/4,2 nM dans les cellules MV4-11 et RS4;11, respectivement, 10 fois plus sélectif pour Flt3 que KIT, PDGFRα, PDGFRβ, RET et CSF-1R. Quizartinib (AC220) induit l'apoptose des cellules tumorales. Phase 3.
Cibles
FLT3 (ITD)
(MV4-11 cells)		 FLT3 (WT)
(RS4;11 cells)
1.1 nM 4.2 nM
In vitro AC220, un inhibiteur unique, puissant et sélectif de FLT3, a une affinité élevée pour FLT3 avec une valeur de Kd de 1,6 nM. Ce composé inhibe l'autophosphorylation de FLT3 dans les lignées cellulaires leucémiques humaines MV4-11 qui abritent une mutation FLT3-ITD homozygote et sont dépendantes de FLT3, et RS4;11 qui exprime le FLT3 de type sauvage avec des valeurs d'IC50 de 1,1 nM et 4,2 nM, respectivement. C'est l'inhibiteur cellulaire de FLT3-ITD le plus puissant, entraînant l'inhibition la plus significative de la prolifération des cellules MV4-11 avec une IC50 de 0,56 nM par rapport à tous les autres inhibiteurs de FLT3 dont les valeurs d'IC50 varient de 0,87 nM à 64 nM. Ce produit chimique n'a pas d'activité inhibitrice contre la prolifération des cellules A375 qui abritent une mutation activatrice de BRAF et ne sont pas dépendantes de FLT3, indiquant une large fenêtre entre l'inhibition de FLT3 et les effets cytotoxiques généraux.
In vivo L'administration orale d'AC220 (10 mg/kg) induit une inhibition temps-dépendante de l'autophosphorylation de FLT3 dans le modèle de souris xénogreffé de tumeur MV4-11 dépendant de FLT3-ITD ; l'inhibition étant de 90 % à 2 heures et de 40 % à 24 heures. Ce composé prolonge significativement la survie dans un modèle murin de LAM FLT3-ITD avec des doses aussi faibles que 1 mg/kg administrées oralement une fois par jour. Le traitement avec ce produit chimique à 10 mg/kg pendant 28 jours entraîne une régression rapide et complète des tumeurs chez toutes les souris sans repousse tumorale pendant la période de 60 jours post-traitement. Il affiche une efficacité plus significative par rapport au traitement par sunitinib qui provoque un rétrécissement lent des tumeurs et une reprise immédiate de la croissance dès l'arrêt du traitement chez toutes les souris sauf une.
Caractéristiques L'inhibiteur cellulaire de FLT3-ITD le plus puissant.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Inhibition de l'autophosphorylation de FLT3

    Pour mesurer l'inhibition de l'autophosphorylation de FLT3, les cellules MV4-11 ou RS4;11 sont cultivées dans un milieu à faible teneur en sérum (0,5 % de FBS) pendant une nuit et ensemencées à une densité de 400 000 cellules par puits dans une plaque à 96 puits le jour suivant. Les cellules sont incubées avec différentes concentrations de ce composé pendant 2 heures à 37 °C. Pour induire l'autophosphorylation de FLT3 dans les cellules RS4;11, 100 ng/mL de FLT3 ligand sont ajoutés pendant 15 minutes après l'incubation de 2 heures avec ce produit chimique. Les lysats cellulaires sont préparés et incubés dans des plaques à 96 puits pré-enduites d'un anticorps de capture total de FLT3. Les plaques enduites sont incubées soit avec un anticorps biotinylé contre FLT3 pour détecter le FLT3 total, soit avec un anticorps contre les phosphotyrosines pour détecter l'autophosphorylation de FLT3. Dans les deux cas, un anticorps secondaire streptavidine marqué SULFO est utilisé pour la détection par électrochimioluminescence sur la plateforme Meso Scale Discovery. La concentration de ce composé qui inhibe l'autophosphorylation de FLT3-ITD ou TLT3-WT de 50 % représente la valeur IC50
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    MV4-11 and RS4;11 cells

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentration ~20 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cells are cultured overnight in low serum media (0.5% FBS), seeded in a 96-well plate at 40 000 cells per well and exposed to this compound for 72 hours at 37 °C. Cell viability is measured using the Cell Titer-Blue Cell Viability Assa
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female NU/NU or severe combined immunodeficient mice implanted with MV4-11 cells

  • Posologies

    ~10 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19654408/

Validation du produit par le client

Cotreatment with JQ1 and AC220 synergistically induces apoptosis of FLT3-ITD–expressing AML cells. MV4-11 cells were treated with the indicated concentrations of AC220 and/or JQ1 for 24 hours. At the end of treatment, immunoblot analyses were conducted as indicated. The numbers beneath the blots represent densitometry analysis conducted on representative blots.

Données de [ Mol Cancer Ther , 2014 , 13(10), 2315-27 ]

Crude membranes from High-Five insect cells expressing ABCB1 and MCF-7 FLV1000 cells expressing ABCG2 were incubated with 0–30 uM quizartinib for 5 minutes at 21–23°C in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5 and 3–6 nM [125I]-IAAP (2200 Ci/mmole) was added. Representative autoradiograms from one experiment are shown in the upper panels; similar results were obtained in two additional experiments. In the lower panels, incorporation of [125I]-IAAP (from autoradiogram, Y-axis) into the ABCB1 and ABCG2 bands was plotted as a function of quizartinib concentration (X-axis). Quizartinib inhibited [125I]-IAAP binding to ABCB1 and ABCG2 with IC50’s of 3.3 uM and 0.07 uM, respectively, and the latter correspond to a therapeutically relevant plasma concentration. Values are from a representative experiment among three independent experiments.

Données de [ PLoS One , 2013 , 8(8), e71266 ]

<p>The effect of the FLT3 inhibitor AC220 (2nM) on the expression of MYC and E2F1 in MOLM-13 and MV4;11 cells. Cells were treated with vehicle and the FLT3 specific inhibitor AC220 for 24 hM, and then the mRNA and protein levels of MYC and E2F1 were tested.</p>

, , Leuk Lymphoma, 2017, 58(10):2426-2438

<p>Effect of AC220 on the sensitivity of KB-C2 cells to paclitaxel. The figure showes the survival curves of cells at different concentrations of paclitaxel with or without AC220.  Cell viability was determined by MTT Assay.  KB-3-1 is epidermoid carcinoma cell line while KB-C2 is ABCB1 (P-gp) overexpressing drug (cholchicine) selected cell line. VERA (Verapamil) was used as a positive control of ABCB1 inhibitor.</p>

,

Sellecks Quizartinib (AC220) A été cité par 158 Publications

High mtDNA content identifies oxidative phosphorylation-driven acute myeloid leukemias and represents a therapeutic vulnerability [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):222] PubMed: 40653487
ADH5/ALDH2 dehydrogenases and DNA polymerase theta protect normal and malignant hematopoietic cells from formaldehyde challenge: therapeutic implications [ Leukemia, 2025, 39(9):2152-2162] PubMed: 40640557
Dual targeting of CDK6 and LSD1 is synergistic and overcomes differentiation blockade in AML [ EMBO Mol Med, 2025, 10.1038/s44321-025-00296-2] PubMed: 40883610
Chaperone-mediated autophagy regulates the metastatic state of mesenchymal tumors [ EMBO Mol Med, 2025, 17(4):747-774] PubMed: 40055574
FLT3 inhibitors induce p53 instability, driven by STAT5/MDM2/p53 competitive interactions in acute myeloid leukemia [ Cancer Lett, 2025, 611:217446] PubMed: 39756787
Inhibition of NLRP3 enhances pro-apoptotic effects of FLT3 inhibition in AML [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):53] PubMed: 39875995
FLT3-ITD promotes immune checkpoint CD80 via ROS elevation in acute myeloid leukemia [ Front Immunol, 2025, 16:1577313] PubMed: 40746567
Conventional type 1 dendritic cells in the lymph nodes aggravate neuroinflammation after spinal cord injury by promoting CD8+ T cell expansion [ Mol Med, 2025, 31(1):37] PubMed: 39901071
Anti-Tumor Effects of Gilteritinib on FLT3 Mutations: Insights into Resistance Mechanisms in Ba/F3 Cell Models [ Onco Targets Ther, 2025, 18:489-501] PubMed: 40196870
Multi-selective RAS(ON) Inhibition Targets Oncogenic RAS Mutations and Overcomes RAS/MAPK-Mediated Resistance to FLT3 and BCL2 Inhibitors in Acute Myeloid Leukemia [ bioRxiv, 2025, 2025.06.10.658786] PubMed: 40661530

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