Ponatinib (AP24534)

N° de catalogueS1490 Lot :S149009

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Données techniques

Formule

C29H27F3N6O
Poids moléculaire 532.56 Numéro CAS 943319-70-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (187.77 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Ponatinib est un nouvel inhibiteur puissant multi-cible de Abl, PDGFRα, VEGFR2, FGFR1 et Src avec des IC50 de 0,37 nM, 1,1 nM, 1,5 nM, 2,2 nM et 5,4 nM dans les essais sans cellules, respectivement. Ponatinib (AP24534) inhibe l'autophagy.
Cibles
Abl
(Cell-free assay)		 PDGFRα
(Cell-free assay)		 VEGFR2
(Cell-free assay)		 FGFR1
(Cell-free assay)		 c-Src
(Cell-free assay)		 Voir plus
0.37 nM 1.1 nM 1.5 nM 2.2 nM 5.4 nM
In vitro AP24534 inhibe puissamment l'Abl natif, AblT315I et d'autres mutants du domaine kinase d'Abl cliniquement importants avec une IC50 de 0,30 nM à 2 nM. Ce composé n'inhibe pas les membres de la famille de la kinase Aurora, ni le récepteur de l'insuline ou CDK2/cycline E. Il inhibe la prolifération des cellules Ba/F3 exprimant Bcr-Abl avec une IC50 de 0,5 nM, ainsi que les cellules Ba/F3 exprimant une gamme de mutants Bcr-Abl avec une IC50 de 0,5 nM à 36 nM. L'inhibition de la prolifération par ce produit chimique est corrélée à l'induction de l'apoptose. Dans les lignées cellulaires leucémiques contenant des formes activées des récepteurs FLT3, KIT, FGFR1 et PDGFRα, il inhibe puissamment la phosphorylation des récepteurs et la prolifération cellulaire avec une IC50 de 0,3 nM à 20 nM. Dans les cellules de LAM MV4-11 (FLT3-ITD(+/+)) mais pas RS4;11 (FLT3-ITD(–/–)), cet inhibiteur inhibe la signalisation FLT3 et induit l'apoptose à moins de 10 nM. Il inhibe la viabilité des blastes leucémiques primaires d'un patient atteint de LAM FLT3-ITD positive avec une IC50 de 4 nM mais pas ceux de patients atteints de LAM exprimant le FLT3 natif. Dans les cellules Ba/F3 conçues pour exprimer les FGFR1-4 activés, cet agent inhibe puissamment la signalisation et la viabilité médiées par les FGFR avec une IC50 inférieure à 40 nM. Dans les lignées cellulaires représentant plusieurs types de tumeurs (endomètre, vessie, estomac, sein, poumon et côlon), et contenant des FGFR dérégulés par une variété de mécanismes, il inhibe la signalisation médiée par les FGFR avec une IC50 inférieure à 40 nM et inhibe la croissance cellulaire avec une IC50 de 7 nM à 181 nM.
In vivo Dans un modèle de xénogreffe de souris de cellules Ba/F3 exprimant le Bcr-Abl natif, ce composé (2,5 mg/kg et 5 mg/kg) prolonge la survie médiane des souris. Dans le modèle de xénogreffe de Ba/F3 Bcr-AblT315I, ce composé (10 mg/kg–50 mg/kg) supprime significativement la croissance tumorale. Il (30 mg/kg) diminue les niveaux de Bcr-Abl phosphorylé et de CrkL phosphorylé dans les tumeurs.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests de phosphorylation du substrat peptidique avec les domaines kinase GST-Abl

    L'effet d'AP24534 (0-320 nM) sur l'activité kinase GST-Abl est évalué en utilisant un substrat peptidique synthétique (Abltide : EAIYAAPFAKKK). Les essais sont réalisés à 30 °C pendant 15 min dans un mélange réactionnel de 25 μL : 8 mM MOPS (pH 7), 0,2 mM EDTA, 50 μM Abltide, 30 mM MgCl2, 10 mM β-glycérol phosphate, 1 mM EGTA, 0,002 % Brij-35, 0,4 mM DTT, 0,2 mg/mL BSA, 0,4 mM orthovanadate de sodium, 10 nM kinase GST-Abl WT ou mutante, et 100 µM ATP/γ-32[P]ATP (5000 cpm/pmol). Les réactions sont terminées en transférant une partie du mélange réactionnel sur un filtre de phosphocellulose p81 et en l'immergeant dans de l'acide phosphorique à 0,75 %. Les filtres sont lavés 3 fois dans de l'acide phosphorique à 0,75 %, rincés à l'acétone et séchés à l'air ; l'incorporation de phosphate est déterminée par comptage par scintillation. Tous les résultats sont corrigés pour la liaison de fond aux filtres, telle que déterminée en omettant le substrat peptidique de la réaction kinase. Des expériences cinétiques pour établir la plage linéaire d'activité enzymatique précèdent les dosages kinase.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or a range of single mutations in the kinase domain of Bcr-Abl

  • Concentrations

    0-625 nM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Ba/F3 cell lines are distributed in 96-well plates (4 × 103 cells/well) and incubated with this compound for 72 hours. Proliferation is measured using a methanethiosulfonate (MTS)-based viability assay (CellTiter96 Aqueous One Solution). All values are normalized to the control wells with no drug. IC50 values are reported as the mean of three independent experiments performed in quadruplicate.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Mouse xenograft models of Ba/F3 cells expressing Bcr-Abl or Bcr-AblT315I

  • Posologies

    2.5 mg/kg and 5 mg/kg for Ba/F3 Bcr-Abl; 2.5 mg/kg–50 mg/kg for Ba/F3 Bcr-AblT315I

  • Administration

    Oral gavage once daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19878872/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20513156/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21482694/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22238366/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15256422/

Validation du produit par le client

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Données de [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Western blot analysis of LC-2/ad cells treated with increasing doses of ponatinib for 2 hours. Lysates were analyzed via western blotting with the antibodies indicated, with P-TYR used to assess P-RET</p>

, , Mol Cancer Ther, 2017, 16(8):1623-1633

Immunoblot of H23 cells treated with trametinib (25 nM), ponatinib (750 nM), or their combination for the times shown.

Données de [ , , Nature, 2016, 534(7609):647-51 ]

Proliferation curves of established human (A), novel human (B), and murine(C) IDHm (red) and WT (black) ICC lines and MMNK-1 cells treated with increasing doses of the TKIs dasatinib, saracatinib, bosutinib, and ponatinib.

Données de [ , , Cancer Discov, 2016, 6(7):727-39. ]

Sellecks Ponatinib (AP24534) A été cité par 227 Publications

Endothelial-secreted Endocan activates PDGFRA and regulates vascularity and spatial phenotype in glioblastoma [ Nat Commun, 2025, 16(1):471] PubMed: 39773984
CD19-targeted HSP90 inhibitor nanoparticle combined with TKIs reduces tumor burden and enhances T-cell immunity in murine B-cell malignancies [ Theranostics, 2025, 15(8):3589-3609] PubMed: 40093890
Multi-layer stratified oncology platform utilizing transcriptomics, prostate cancer organoids, and modeling of drug response [ J Exp Clin Cancer Res, 2025, 44(1):290] PubMed: 41094672
Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability [ Virulence, 2025, 16(1):2489751] PubMed: 40189910
Brain FGF2 and NCAM1 contribute to FGFR1-dependent progression of ER+ breast cancer brain metastases in young and aged hosts [ bioRxiv, 2025, 2025.06.07.658373] PubMed: 40666846
Molecular Interaction of Soluble Klotho with FGF23 in the Pathobiology of Aortic Valve Lesions Induced by Chronic Kidney Disease [ Int J Biol Sci, 2024, 20(9):3412-3425] PubMed: 38993571
Leishmania braziliensis enhances monocyte responses to promote anti-tumor activity [ Cell Rep, 2024, 43(3):113932] PubMed: 38457336
The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Sensitizing cholangiocarcinoma to chemotherapy by inhibition of the drug-export pump MRP3 [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117533] PubMed: 39405909
Buparlisib and ponatinib inhibit aggressiveness of cholangiocarcinoma cells via suppression of IRS1-related pathway by targeting oxidative stress resistance [ Biomed Pharmacother, 2024, 180:117569] PubMed: 39418964

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