Pimasertib (AS-703026)

N° de catalogueS1475 Lot :S147504

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Données techniques

Formule

C15H15FIN3O3
Poids moléculaire 431.20 Numéro CAS 1236699-92-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 86 mg/mL (199.44 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Pimasertib (AS-703026, MSC1936369B, SAR 245509) est un inhibiteur allostérique non compétitif de l'ATP, hautement sélectif et puissant, de MEK1/2 avec un IC50 de 5 nM-2 μM dans les lignées cellulaires de MM. Phase 2.
Cibles
MEK1/2 (MM cell line)
(Cell-free assay)
5 nM-2 μM
In vitro AS703026 est un nouvel inhibiteur sélectif et biodisponible par voie orale de MEK1/2 qui se lie au site allostérique distinctif de MEK et présente donc une sélectivité kinase exquise. AS703026 inhibe la croissance et la survie des cellules de myélome multiple humain (MM), y compris U266 et INA-6, avec des IC50 de 5 nM et 11 nM, respectivement. Un tel effet inhibiteur par AS703026 est médié par l'arrêt du cycle cellulaire G0-G1 et est accompagné d'une expression réduite de l'oncogène MAF. AS703026 induit en outre l'apoptose via le clivage de la caspase-3 et de la PARP dans les cellules MM, en présence ou en l'absence de cellules stromales de la moelle osseuse (CSMO). AS703026 peut être une thérapie efficace dans le cancer colorectal causé par la mutation K-Ras. AS703026 (10 μM) inhibe efficacement la voie ERK, la prolifération et la transformation dans les cellules de cancer colorectal humain DLD-1 qui portent un allèle mutant de K-Ras (D-MUT).
In vivo AS703026 (15 et 30 mg/kg) inhibe significativement la croissance tumorale dans un modèle xénogreffe de plasmacytome humain de cellules MM H929. Cela peut être corrélé à la régulation négative de pERK1/2, au clivage de PARP induit et à la diminution des microvaisseaux. AS703026 (10 mg/kg) inhibe la croissance tumorale et diminue de manière significative le niveau de p-ERK dans un modèle de souris xénogreffe de tumeur colorectale humaine mutée K-Ras (D-MUT).
Caractéristiques Un nouvel inhibiteur allostérique hautement sélectif et puissant de MEK1/2.

Protocole (de référence)

Test kinase :[3]
  • Essais enzymatiques MEK1

    AS703026 est dissous dans 2,5 % de DMSO. Les essais de MEK diphosphorylé activé (pp-MEK) contenaient 40 μM de 33P-γATP (AppKm 8,5 μM), 0,5 nM de MEK1 ou MEK2 humain activé, 1 μM d'ERK2 sans activité kinase (AppKm 0,73 μM). Tous les essais sont réalisés dans un tampon contenant 20 mM de HEPES (pH 7,2), 5 mM de 2-mercaptoéthanol, 0,15 mg/mL de BSA et 10 mM de MgCl2. La concentration finale de 33P-ATP est de 0,02 μCi/μL pour tous les essais. Les réactions kinases de pp-MEK sont arrêtées après 40 min par transfert de 30 μL de mélange réactionnel sur des plaques de filtres Durapore de 0,45 μm contenant 12,5 % de TCA. Les filtres sont séchés et lus avec un scintillant liquide sur un TopCount. Les données de réponse à la concentration sont analysées pour l'IC50. 0,2 nM de MEK1 ou MEK2 humain recombinant est préincubé avec le véhicule ou avec AS703026 pendant 40 minutes dans le tampon de réaction pour déterminer l'IC50 du MEK initialement non phosphorylé (u-MEK). La phosphorylation/activation est initiée par l'ajout d'une concentration finale de 20 nM de B-RafV600E et de 30 μM d'ATP final pendant 10 min. L'activité de B-Raf est ensuite inhibée par l'ajout de l'inhibiteur de B-Raf SB590885 (concentration finale 100 nM), et l'activité kinase de MEK est testée par l'ajout de 1 μM de KD-ERK2 et 0,02 μCi/μL de 33P-ATP dans le tampon de réaction. Les réactions kinases sont arrêtées après 90 min par transfert de 30 μL de mélange réactionnel sur une plaque de filtre Durapore et lues comme ci-dessus.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    U266 and INA-6 cells

  • Concentrations

    2 nM - 20 μM (stock: 10 mM in DMSO)

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    Cytotoxicity assays for AS703026 are assessed by measuring both [3H]thymidine incorporation and MTT dye absorbance. Cells (1 × 104 per well) are cultured in 96-well plates for 3 days. For the [3H]thymidine incorporation assay, cells are pulsed with 18.5 kBq/well [3H]thymidine for 6 hours, harvested onto glass fibre filters, and counted in a β-scintillation counter. Cell cycle analysis is assessed by propidium iodide (PI) staining using flow cytometry. AS703026-induced apoptosis is determined by annexin-V/PI staining and flow cytometric data analysis.

Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    H929 MM xenografts are established in CB17 (SCID) mice

  • Posologies

    15 or 30 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage twice daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20331454/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21118963/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21245089/

Validation du produit par le client

Western blot analysis showing HSP27 up-regulation on treatment of MKN-45 cells with the 2 indicated MEK1/2 kinase inhibitors (AS703026: 0.5 uM; PD98059: 10 uM) for the indicated time. Inset: effectiveness of the inhibitors in reducing Erk1/2 phosphorylation.

Données de [ FASEB J , 2014 , 10.1096/fj.13-247924 ]

GH+E2-induced ERK phosphorylation was examined by Western Blot in T47D cells pre-treated with increasing doses of AS703026.

Données de [ Endocrinology , 2013 , 154(9), 3219-27 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24h, T47D cells incubated with the indicated concentrations of AS703026 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Western blot of brains of mice (WT mice received p.o. administration of 1, 2, or 5 mg/kg pimasertib. Data are means±SD; n54; *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001.

Données de [ , , Int J Cancer, 2018, 142(2):381-391 ]

Sellecks Pimasertib (AS-703026) A été cité par 48 Publications

Anthrax ET activates Rac1 and RTK signaling to induce F-actin reorganization and endothelial permeability [ iScience, 2025, 28(11):113682] PubMed: 41158867
Therapeutic Potential of Glutaminase Inhibition Targeting Metabolic Adaptations in Resistant Melanomas to Targeted Therapy [ Int J Mol Sci, 2025, 26(17)8241] PubMed: 40943167
Changes in Melanoma Cell Morphology Following Inhibition of Cell Invasion by Third-Generation mTOR Kinase Inhibitors [ Int J Mol Sci, 2025, 26(16)7770] PubMed: 40869090
ATP1A1 is a promising new target for melanoma treatment and can be inhibited by its physiological ligand bufalin to restore targeted therapy efficacy [ Cancer Cell Int, 2024, 24(1):8] PubMed: 38178183
Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection [ Nat Commun, 2023, 14(1):478] PubMed: 36717589
ETS1 phosphorylation at threonine 38 is associated with the cell of origin of diffuse large B cell lymphoma and sustains the growth of tumour cells [ Br J Haematol, 2023, 10.1111/bjh.19018] PubMed: 37584198
Three generations of mTOR kinase inhibitors in the activation of the apoptosis process in melanoma cells [ J Cell Commun Signal, 2023, 17(3):975-989] PubMed: 37097377
A Cell Cycle-Dependent Ferroptosis Sensitivity Switch Governed by EMP2 [ bioRxiv, 2023, 2023.07.19.549715] PubMed: 37502927
Anatomic position determines oncogenic specificity in melanoma [ Nature, 2022, 604(7905):354-361] PubMed: 35355015
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726

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