AZD8330

N° de catalogueS2134 Lot :S213402

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Données techniques

Formule

C16H17FIN3O4
Poids moléculaire 461.23 Numéro CAS 869357-68-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 92 mg/mL (199.46 mM)
Ethanol 92 mg/mL (199.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% hydroxyethyl cellulose 0.1% Tween 80

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 10.000mg/ml (21.68mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% hydroxyethyl cellulose+0.1% Tween 80 clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description AZD8330 (ARRY704) est un nouvel inhibiteur sélectif et non compétitif de l'ATP de MEK 1/2 avec une IC50 de 7 nM. Phase 1.
Cibles
ERK phosphorylation MEK1/2
0.4 nM 7 nM
In vitro AZD8330 inhibe puissamment et fortement MEK 1/2. Ce composé n'a aucune activité inhibitrice contre plus de 200 autres kinases, y compris à des concentrations allant jusqu'à 10 μM. Il démontre une puissance sub-nanomolaire dans les essais mécanistiques (pERK) et une puissance faible à sub-nanomolaire dans les essais fonctionnels (prolifération) dans les lignées cellulaires sensibles à l'inhibiteur de MEK 1/2.
In vivo Dans un modèle pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) de xénogreffe de rat Calu-6, une dose orale unique de 1,25 mg/kg d'AZD8330 inhibe la phosphorylation d'ERK de > 90% pendant 4 à 8 heures. Des doses aussi faibles que 0,4 mg/kg une fois par jour sont suffisantes pour une inhibition de la croissance tumorale de > 80% dans le modèle de xénogreffe de rat nu Calu-6. Dans le modèle Calu-6, ce composé inhibe la croissance tumorale de manière dose-dépendante, à 0,3 mg/kg et 1,0 mg/kg une fois par jour.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[2]
  • Essais enzymatiques MEK1

    La MEK1 constitutivement active (S218D, S222D ΔR4F) marquée par l'hexahistidine N-terminale est exprimée dans des cellules d'insectes Hi5 infectées par le baculovirus et purifiée par chromatographie d'affinité sur métal immobilisé, échange d'ions et filtration sur gel. L'activité de la MEK1 est évaluée en mesurant l'incorporation de [γ- 33P]phosphate à partir de [γ-33P]ATP sur l'ERK2. L'essai est réalisé dans une plaque de polypropylène à 96 puits avec un mélange d'incubation (100 μL) composé de 25 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 5 mM β-glycérolphosphate, 100 μM orthovanadate de sodium, 5 mM DTT, 5 nM MEK1, 1 μM ERK2 et 0 à 80 nM AZD8330 (concentration finale de 1% DMSO). Les réactions sont initiées par l'ajout de 10 μM ATP (avec 0,5 μC k[γ-33P]ATP/puits) et incubées à température ambiante pendant 45 min. Un volume égal de 25% d'acide trichloracétique est ajouté pour arrêter la réaction et précipiter les protéines. Les protéines précipitées sont piégées sur des plaques de filtre en fibre de verre B, l'excès d'ATP marqué est lavé avec 0,5% d'acide phosphorique et la radioactivité est comptée dans un compteur à scintillation liquide. La dépendance à l'ATP est déterminée en faisant varier la quantité d'ATP dans le mélange réactionnel. Les données sont ajustées globalement.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    Malme-3M melanoma cells

  • Concentrations

    ~10 μM

  • Temps dincubation

    1 hour

  • Méthode

    Malme-3M melanoma cells are plated in 96-wells and treated with various concentrations of AZD8330 for 1 hour at 37 °C. The cells are fixed, permeabilized, and incubated with an anti-phospho-ERK antibody and an anti-ERK 1/2 antibody. Plates are washed and fluorescently-labeled secondary antibodies are added. Plates are analyzed on a LICOR fluorescence imager. The pERK signal is normalized to the total ERK signa
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Female nude rats (NIH rnu/rnu) with Calu-6 cells, nude rats with SW620 cells

  • Posologies

    0.3 mg/kg, 1 mg/kg

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15853648/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17332304/

Validation du produit par le client

iKras p53L/+ cells were treated with AZD8330 (50 nM), BKM120 (150 nM), or Rapamycin (20 nM) for 18 hr. As control, cells were cultured in the presence or absence of doxycycline for 24 hr, and cell lysates were blotted for phospho-Akt, phospho-Erk, phospho-S6, and Myc.

Données de [ Cell , 2012 , 149(3), 656-70 ]

Effect of MEK inhibitor AZD-8330 in A549 cells. A549 cells were incubated with increasing concentrations of AZD-8330 for 2 h. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.

, , Dr.Wang from Southern Medical Hospital

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, T47D cells incubated with the indicated concentrations of AZD8330 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(B) MEK inhibition suppressed proliferation of lung cancer cells harboring mutant or wild-type EGFR. A549 and PC-9 cells were incubated in the presence of various concentrations of AZD-8330 or TAK-733. Cell extracts were prepared after 1 h of treatment and immunoblotted with the indicated antibodies (upper panel). Cell growth was measured by MTT assay after 72 h (lower panel).

Données de [ , , Oncotarget, 2016, 7(13):16273-81 ]

Sellecks AZD8330 A été cité par 20 Publications

A drug discovery pipeline for MAPK/ERK pathway inhibitors in C. elegans [ Cancer Res Commun, 2024, 10.1158/2767-9764.CRC-24-0221] PubMed: 39212544
Salmonella effector SopB reorganizes cytoskeletal vimentin to maintain replication vacuoles for efficient infection [ Nat Commun, 2023, 14(1):478] PubMed: 36717589
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Identification and Characterization of a Novel Dual Inhibitor of Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 and Tryptophan 2,3-dioxygenase [ Int J Tryptophan Res, 2022, 15:11786469221138456] PubMed: 36467776
CAGE-prox: A Unified Approach for Time-Resolved Protein Activation in Living Systems [ Curr Protoc, 2021, 1(6):e180] PubMed: 34165886
FAM83A Drives PD-L1 Expression via ERK Signaling and FAM83A/PD-L1 Co-Expression Correlates With Poor Prognosis in Lung Adenocarcinoma [ Int J Clin Oncol, 2020, 19] PubMed: 32430734
Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems [Wang J, et al. Nature, 2019, 569(7757):509-513] PubMed: 31068699
[ Cancer Res, 2019, ] PubMed: 31362929
FAM83A signaling induces epithelial-mesenchymal transition by the PI3K/AKT/Snail pathway in NSCLC. [ Aging (Albany NY), 2019, 11(16):6069-6088] PubMed: 31444970
An increased cell cycle gene network determines MEK and Akt inhibitor double resistance in triple-negative breast cancer. [ Sci Rep, 2019, 9(1):13308] PubMed: 31527768

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