BMS-536924

N° de catalogueS1012 Lot :S101203

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Données techniques

Formule

C25H26ClN5O3
Poids moléculaire 479.96 Numéro CAS 468740-43-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 96 mg/mL (200.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description BMS-536924 (CS-0117) est un inhibiteur d'IGF-1R/IR compétitif de l'ATP avec une CI50 de 100 nM/73 nM, une activité modeste pour Mek, Fak et Lck avec très peu d'activité pour Akt1, MAPK1/2.
Cibles
Insulin Receptor IGF-1R FAK MEK LCK Voir plus
73 nM 100 nM 150 nM 182 nM 341 nM
In vitro BMS-536924 inhibe également FAK et Lck avec des CI50 de 150 nM et 341 nM, respectivement. Ce composé inhibe la prolifération cellulaire et perturbe la phosphorylation d'Akt et de MAPK. Il inhibe la signalisation IGF-1R stimulée par IGF-I dans les cellules MCF10A et bloque l'activité constitutive d'IGF-1R dans les CD8-IGF-1R-MCF10A. La préincubation des cellules MCF10A avec 1 μM de cette substance chimique bloque complètement la capacité d'IGF-I à stimuler la phosphorylation d'IGF-1R. La stimulation d'IGF-I entraîne une augmentation de la phosphorylation d'ERK1/2, de GSK3β et d'Akt. Ce composé inhibe cette phosphorylation induite par le ligand. Le traitement des cellules CD8-IGF-1R-MCF10A avec cet inhibiteur entraîne une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation avec une inhibition partielle à 0,01 μM et 0,1 μM, mais une inhibition complète du récepteur à une concentration de 1 μM. L'inhibition maximale d'IGF-1R phosphorylé est observée dès 10 minutes après l'incubation. Il conserve sa capacité à inhiber la phosphorylation d'IGF-1R pendant 48 heures. L'ajout de cet agent inhibe la phosphorylation d'Akt de manière dépendante du temps, à partir de 1 heure. À 48 heures, l'activation d'Akt est complètement bloquée. Le traitement avec ce composé montre une activité antiproliférative dans un panel de lignées cellulaires cancéreuses, y compris les cellules TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 et CTR. pIGF-1R/pIR est activé lors de la stimulation par IGF-I/insuline et l'activation est inhibée par cette substance chimique à des puissances similaires dans les lignées cellulaires Rh41 et Rh36. L'expression de la mort cellulaire programmée 4 (PDCD4), le clivage de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) et de la caspase-3 sont régulés à la hausse dans les cellules Rh41 traitées avec cet inhibiteur.
In vivo L'administration orale de BMS-536924 à 100-300 mpk inhibe fortement le modèle tumoral IGR-1R Sal. Une efficacité est également observée dans le modèle de carcinome colorectal humain non modifié Colo205. L'administration orale de ce composé une fois par jour (100-300 mpk) ou deux fois par jour (50, 100 mpk) démontre une activité antitumorale dans ce modèle tumoral. Le test d'hyperglycémie provoquée par voie orale (OGTT) montre que 100 mpk (b.i.d.) provoque une élévation significative des niveaux de glucose après un défi au glucose. Les paramètres pharmacocinétiques de cette substance chimique, administrée par voie orale dans du poly(éthylène glycol) 400 et de l'eau (80:20 v/v), sont déterminés chez la souris, le rat, le chien et le singe. Une bonne biodisponibilité est évidente chez toutes les espèces. Une pharmacocinétique non linéaire significative est observée chez les rongeurs à des doses p.o. croissantes. Ce composé réduit le volume des xénogreffes tumorales des cellules CD8-IGF-1R-MCF10A après deux semaines de traitement (100 mg/kg) à 76 %. L'administration orale de 70 mg/kg de cette substance chimique inhibe significativement la croissance tumorale (cellules TGBC-1TKB) inoculées chez des souris nues. Elle régule positivement l'apoptose dans les tumeurs xénogreffées. Le traitement n'a pas d'effets indésirables sur le poids corporel des souris ou les niveaux de glucose au moment du décès, suggérant une toxicité tolérable.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[2]
  • Activité de la voie IGF-I

    1 × 106 cellules pBabe-MCF10A sont ensemencées dans des boîtes de 60 mm. Après 24 heures, le milieu est remplacé par un milieu sans sérum et incubé pendant la nuit à 37 °C pendant 24 heures. Les cellules sont ensuite préincubées avec ou sans 1 uM BMS-536924 pendant 1 heure dans un milieu sans sérum, puis stimulées avec de l'IGF-I (50 ng/mL) pendant 10 minutes. Les monocouches cellulaires sont lavées deux fois avec du PBS et récoltées pour analyse par immunobuvardage.
Test cellulaire :

[3]
  • Lignées cellulaires

    TC32, HT1080/S, SK-LMS-1, H513 and CTR cells

  • Concentrations

    10 nM - 5 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Cell proliferation is evaluated by [3H]thymidine incorporation after exposure to BMS-536924 for 72 hours. Cells are plated at an optimized density in 96-well plates, incubated overnight at 37 °C, and then exposed to a serial dilution of this compound. After a 72-hours incubation, cells are pulsed with 4 μCi/mL [3H]thymidine for 3 hours, trypsinized, harvested onto UniFilter-96 GF/B plates; scintillation is measured on a TopCount NXT. Results are expressed as an IC50. The mean IC50 and SD from multiple tests for each cell line are calculated.
Étude animale :

[4]
  • Modèles animaux

    TGBC-1TKB cells are subcutaneously injected into nude mice.

  • Posologies

    70 mg/kg

  • Administration

    Oral once daily for 2 weeks

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16134929/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19118050/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22044563/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765832/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19117999/

Validation du produit par le client

<p>A, cell viability reduction. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R (NVP and BMS), as well as a neutralizing IGF-1R antibody (aIR3) and cell viability was assessed using MTT-assays. Mouse IgG1 antibody was employed as a reference control for the effects of aIR3 at respective concentrations. Assays were performed in sextuple. Data are expressed as the mean SD (n 3). B, induction of cell death. TC1889 cells were treated with pharmacological inhibitors against IGF-1R as well as a neutralizing IGF-1R antibody and cell death was evaluated by FACS-analyses following PI-staining. Data are expressed as the mean SD (n =3).</p>

Données de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>C, TC1889 cells were serum-starved for 16 hours, treated with vehicle or the IGF-1R inhibitor PPP, NVP, BMS, or the neutralizing IGF1R antibody aIR3 for 2 hours, and then stimulated with IGF-I (100 ng/mL) for 15 min. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated by an analysis of the expression of phosphorylated Akt, GSK3b, MEK1/2, and Erk using Western immunoblotting. Representative results are shown (n ?3). Actin served as a loading control. D, TC1889 cells were treated with vehicle or PPP, NVP, BMS, or aIR3. The activity of PI3K/Akt- and MAPK/Erk-signaling was investigated as mentioned earlier. Representative results are shown (n=3). Actin served as a loading control.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Données de [ Clin Cancer Res , 2011 , 17, 2237-2249 ]

<p>Three-dimensional responses of MCF7/IGF-1R cells to TAM (1 μM), E2 and IGF-1. Compared to parental MCF7 cells (a), MCF7/IGF-1R cells (b) in three-dimensional (3D) culture formed bigger acini in response to IGF-1 stimulation and displayed significant TAM resistance when treated with TAM (1 μM) + E2 + IGF-1, which was removable by kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 (c). Cells (10,000/well) were seeded in 96-well plates. Acini were formed on 100% Matrigel and cultured for 14 days in starving medium containing 2% Matrigel and 5% charcoal/dextran-stripped fetal bovine serum with the treatments as indicated. Concentrations used: TAM (1 μM), E2 (1 nM) and IGF-1 (100 ng/mL). Confocal image original magnification, × 20. Red, rhodamine phalloidin (actin). Blue, Hoechst blue stain. Results are representative of two individual experiments.</p>

Données de [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

<p>TAM (10 nM) agonistic behavior in MCF7/IGF-1R cells is not inhibited by phosphatidylinositol 3-kinase/Akt inhibitor BEZ235. (a) Inhibitory effects of kinase inhibitors BMS-536924, U0126 and BEZ235 on agonistic effect of TAM (10 nM) in the presence of IGF-1 (100 ng/mL). **P < 0.01. (b) Inhibitory effects of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)/Akt inhibitor BEZ235 at various dose ranges on IGF-1R signaling. (c) Agonistic behavior of TAM (10 nM) in response to BEZ235 kinase inhibitor. (-), no BEZ235. Results are representative of three independent experiments. Data are expressed as means ± SD.</p>

Données de [ Breast Cancer Res , 2011 , 13, R52 ]

Sellecks BMS-536924 A été cité par 27 Publications

Haploinsufficiency of miR-143 and miR-145 reveal targetable dependencies in resistant del(5q) myelodysplastic neoplasm [ Leukemia, 2025, 39(4):917-928] PubMed: 40000845
Inhibition of Selenoprotein I promotes ferroptosis and reverses resistance to platinum chemotherapy by impairing Akt phosphorylation in ovarian cancer [ MedComm (2020), 2024, 5(12):e70033] PubMed: 39669976
High-Content and High-Throughput Clonogenic Survival Assay Using Fluorescence Barcoding [ Cancers -Basel), 2023, 15(19)4772] PubMed: 37835466
SFRP4+ stromal cell subpopulation with IGF1 signaling in human endometrial regeneration [ Cell Discov, 2022, 8(1):95] PubMed: 36163341
Multi-omics characterization of autophagy-related molecular features for therapeutic targeting of autophagy [ Nat Commun, 2022, 13(1):6345] PubMed: 36289218
FER-mediated phosphorylation and PIK3R2 recruitment on IRS4 promotes AKT activation and tumorigenesis in ovarian cancer cells [ Elife, 2022, 11e76183] PubMed: 35550247
Exosomes from cisplatin-induced dormant cancer cells facilitate the formation of premetastatic niche in bone marrow through activating glycolysis of BMSCs [ Front Oncol, 2022, 12:922465] PubMed: 36568212
Intermittent parathyroid hormone improves orthodontic retention via insulin-like growth factor-1 [ Oral Dis, 2021, 27(2):290-300] PubMed: 32608117
Manganese Acts upon Insulin/IGF Receptors to Phosphorylate AKT and Increase Glucose Uptake in Huntington's Disease Cells [ Mol Neurobiol, 2020, 57(3):1570-1593] PubMed: 31797328
Loss of N-Glycanase 1 Alters Transcriptional and Translational Regulation in K562 Cell Lines [ G3 (Bethesda), 2020, 4;10(5):1585-1597] PubMed: 32265286

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