AC480 (BMS-599626)

N° de catalogueS1056 Lot :S105603

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Données techniques

Formule

C27H27FN8O3
Poids moléculaire 530.55 Numéro CAS 714971-09-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 113 mg/mL (212.98 mM)
Ethanol 20 mg/mL (37.69 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
30%PEG400 0.5%Tween80 5%propylene glycol

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 30.000mg/ml (56.55mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 300 μL of 100 mg/ml clarified PEG400 stock solution to 5 μL of Tween80, mix evenly to clarify it; add 50 μL Propylene glycol to the above system, mix evenly to clarify it; then continue to add 645 μL ddH2O to adjust the volume. to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description AC480 (BMS-599626) est un inhibiteur sélectif et efficace de HER1 et HER2 avec des IC50 de 20 nM et 30 nM, ~8 fois moins puissant sur HER4, >100 fois sur VEGFR2, c-Kit, Lck, MET, etc. Ce composé est en phase 1.
Cibles
HER1 HER2 HER4
20 nM 30 nM 190 nM
In vitro AC480 (BMS-599626) est identifié comme un inhibiteur compétitif de l'ATP pour HER1 et comme un inhibiteur non compétitif de l'ATP pour HER2 avec des Ki de 2 nM et 5 nM, respectivement. Il inhibe également le récepteur apparenté HER4, mais avec une puissance réduite avec une IC50 de 190 nM. Ce composé inhibe la prolifération des cellules tumorales exprimant des niveaux élevés de HER1 et/ou HER2, y compris les cellules Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO et PC9 avec une IC50 de 0,24 μM, 0,31 μM, 0,45 μM, 0,38 μM, 0,94 μM, 0,34 μM, 0,75 μM, 0,63 μM, 0,51 μM, 0,84 μM, 0,90 μM et 0,34 μM, respectivement. Tandis que la prolifération de la lignée cellulaire de tumeur ovarienne A2780 et des fibroblastes MRC5, qui n'expriment ni HER1 ni HER2, n'est pas significativement inhibée par celui-ci. Une étude récente montre qu'il améliore significativement la radiosensibilité des cellules HN-5 exprimant à la fois EGFR et Her2, en favorisant la redistribution du cycle et en inhibant la réparation de l'ADN.
In vivo AC480 (BMS-599626) génère une puissante activité antitumorale dans une xénogreffe de tumeur mammaire humaine KPL-4 à sa dose maximale tolérée de 180 mg/kg, et présente également une activité antitumorale similaire dans d'autres modèles de xénogreffes amplifiés pour HER2, ainsi que d'autres modèles de xénogreffes surexprimant HER1. In vivo, l'administration orale de ce composé entraîne une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale Sal2 à des doses allant de 60 mg/kg à 240 mg/kg.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Tests de Protein Tyrosine Kinase

    Les séquences cytoplasmiques entières de HER1, HER2 et HER4 sont exprimées sous forme de protéines recombinantes dans des cellules d'insectes Sf9. HER1 et HER4 sont exprimées sous forme de protéines de fusion avec la glutathion-S-transférase et sont purifiées par chromatographie d'affinité sur glutathion-S-Sepharose. HER2 est sous-cloné dans le vecteur pBlueBac4 et exprimé sous forme de protéine non marquée en utilisant un codon méthionine interne (M687) pour l'initiation de la traduction. La protéine HER2 tronquée est isolée par chromatographie sur une colonne de DEAE-Sepharose équilibrée dans un tampon contenant 0,1 M de NaCl, et la protéine recombinante est éluée avec un tampon contenant 0,3 M de NaCl. Pour les tests de kinase HER, les volumes de réaction sont de 50 μL et contiennent 10 ng de protéine de fusion glutathion-S-transférase ou 150 ng de HER2 partiellement purifiée. Les mélanges contiennent également 1,5 μM de poly(Glu/Tyr) (4:1), 1 μM d'ATP, 0,15 μCi de [γ-33P]ATP, 50 mM de Tris-HCl (pH 7,7), 2 mM de DTT, 0,1 mg/mL de sérum albumine bovine et 10 mM de MnCl2. Les réactions sont laissées à 27°C pendant 1 heure et sont terminées par l'ajout de 10 μL d'un tampon d'arrêt (2,5 mg/mL de sérum albumine bovine et 0,3 M d'EDTA), suivi d'un mélange de 108 μL de 3,5 mM d'ATP et de 5 % d'acide trichloroacétique. Les protéines insolubles dans l'acide sont récupérées sur des plaques GF/C Unifilter avec un récolteur Filtermate. L'incorporation de phosphate radioactif dans le substrat poly(Glu/Tyr) est déterminée par comptage par scintillation liquide. Le pourcentage d'inhibition de l'activité kinase est déterminé par des analyses de régression non linéaires et les données sont rapportées comme la concentration inhibitrice requise pour atteindre 50 % d'inhibition par rapport aux réactions témoins (IC50). Les données sont les moyennes de déterminations en triple. Toutes les autres Protein Tyrosine Kinase sont également testées en utilisant le poly(Glu/Tyr) comme substrat. La cinétique d'inhibition de HER1 et HER2 est déterminée dans des mélanges de réaction contenant des concentrations variables d'ATP et d'AC480 (BMS-599626).
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    Sal2, BT474, N87, KPL-4, HCC202, HCC1954, HCC1419, AU565, ZR-75-30, MDA-MB-175, GEO, PC9, A2780 and MRC5

  • Concentrations

    0-10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    All cell lines are maintained in RPMI 1640 supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin. Cells are plated at 1,000 per well in 96-well plates and are cultured for 24 hours before AC480 (BMS-599626) is added. This compound is diluted in culture medium such that the final concentrations of DMSO are ≤ 1%. Following its addition, the cells are cultured for an additional 72 hours before cell viability is determined by measuring the conversion of 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye with the CellTiter96 kit. For some cell lines, there is a lack of a correlation between 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide dye metabolism and cell number, and a thymidine uptake assay is used to measure proliferation of these cell lines. Cells are plated in 96-well plates and treated with compounds as above. At the end of the 72-hour incubation, cells are pulsed with [3H]thymidine (0.4 μCi/well) for 3 hours before they are harvested. Cells are digested with 2.5% trypsin for 10 minutes at 37 °C and are harvested by filtration using a Packard Filtermate Harvester and GF/C Unifilter plates. Incorporation of radioactive thymidine into nucleic acids is determined by liquid scintillation counting.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    SAL2 murine salivary gland tumor, N87 human gastric carcinoma, BT474 human breast tumor, A549 human non–small-cell lung tumor, and GEO human colon tumor are maintained and passaged in athymic female nude mice.

  • Posologies

    ≤240 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17062696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20119866/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18765823/

Validation du produit par le client

<p>Co-treatments of PI-103 and EGFR inhibitors enhance cytotoxicity in SUM149PT cells. Cells were treated with 0.3 uM of PI-103 in combination with different concentrations (0.1 and 1 uM) of EGFR inhibitors (BMS-599626) for -72 hrs. Cell viability was measured by MTT assay as described in Materials and methods. Data from two independent experiments performed in triplicate are shown as mean+SEM. *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001.</p>

Données de [ J Cell Mol Med , 2013 , 17(5), 648-56 ]

<p> </p><div>RCH-ACV cells were treated with ponatinib(50 nM), PCI-32765(50 nM), or BMS-599626(500 nM) over a time course, and whole-cell extracts were subjected to immunoblot analysis</div><div>for total or phospho-AKT.</div><div> </div>

Données de [ Cancer Cell , 2012 , 22(5), 656-667 ]

<p>Breast cancer cells were pretreated with 100ng/ml EGF for 15 min and then treated with the indicated concentrations of BMS-599626.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2010 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

<p>AC480, a Her-2 inhibitor, blocked the effect of PlncRNA-1 in RWPE-1 cells. （a and b） After PlncRNA-1 overexpression in RWPE-1 cells, the number of cells in G2/M phase decreased. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the number of cells in G2/M phase increased again. （c） CyclinD1 expression in RWPE-1 cells was increased after the overexpression of PlncRNA-1. After addition of the Her-2 inhibitor AC480, the expression of cyclinD1 in RWPE-1 cells was decreased again.</p>

, , Asian J Androl, 2017, 19(4):453-457

Sellecks AC480 (BMS-599626) A été cité par 10 Publications

Deciphering the Role and Signaling Pathways of PKCα in Luminal A Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2022, 23(22)14023] PubMed: 36430510
Comprehensive pharmacogenomic characterization of gastric cancer. [ Genome Med, 2020, 18;12(1):17] PubMed: 32070411
The AXL receptor tyrosine kinase is associated with adverse prognosis and distant metastasis in esophageal squamous cell carcinoma. [Hsieh MS, et al. Oncotarget, 2016, 7(24):36956-36970] PubMed: 27172793
Gain- and Loss-of-Function Mutations in the Breast Cancer Gene GATA3 Result in Differential Drug Sensitivity [ PLoS Genet, 2016, 12(9):e1006279] PubMed: 27588951
PlncRNA-1 induces apoptosis through the Her-2 pathway in prostate cancer cells. [Yang Q, et al. Asian J Androl, 2016, 10.4103/1008-682X] PubMed: 27232851
[ Oncotarget, 2015, ] PubMed: 25965827
Synergistic apoptosis in head and neck squamous cell carcinoma cells by co-inhibition of insulin-like growth factor-1 receptor signaling and compensatory signaling pathways [Axelrod MJ, et al. Head Neck, 2014, 10.1002/hed.23822.?] PubMed: 24986420
CDK4/6 inhibition provides a potent adjunct to Her2-targeted therapies in preclinical breast cancer models [Witkiewicz AK, et al. Genes Cancer, 2014, 5(7-8):261-72] PubMed: 25221644
Inhibition of the PI3K/AKT pathway potentiates cytotoxicity of EGFR kinase inhibitors in triple-negative breast cancer cells. [Yi YW, et al. J Cell Mol Med, 2013, 17(5):648-56] PubMed: 23601074
Crosstalk between ROR1 and the Pre-B Cell Receptor Promotes Survival of t (1; 19) Acute Lymphoblastic Leukemia. [Bicocca VT, et al. Cancer Cell, 2012, 22(5):656-67] PubMed: 23153538

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