CUDC-101

Spécifique des HDAC de classe I et de classe II, le CUDC-101 n'inhibe pas les HDAC de classe III de type Sir. Ce composé présente une faible activité contre d'autres protéines kinases, notamment KDR/VEGFR2, Lyn, Lck, Abl-1, FGFR-2, Flt-3 et Ret avec des IC50 de 0,85 μM, 0,84 μM, 5,91 μM, 2,89 μM, 3,43 μM, 1,5 μM et 3,2 μM, respectivement. Il présente une large activité antiproliférative dans de nombreux types de cellules cancéreuses humaines avec des IC50 de 0,04-0,80 μM, exhibant une puissance et des combinaisons de vorinostat plus élevées dans la plupart des cas. Ce produit chimique inhibe puissamment les lignées de cellules cancéreuses. [1] Il inhibe la mutation EGFR résistante T790M, bien que ses effets soient incomplets avec un Amax d'environ 60 % de l'activité enzymatique maximale après inhibition. Le traitement avec ce composé augmente l'acétylation des histones H3 et H4, ainsi que l'acétylation des substrats non histones des HDAC tels que p53 et α-tubuline, de manière dose-dépendante dans diverses lignées de cellules cancéreuses. Il supprime également l'expression de HER3, l'amplification de Met et la réactivation d'AKT dans les cellules tumorales. [2]

L'administration de CUDC-101 à 120 mg/kg/jour induit une régression tumorale dans le modèle de cancer du foie Hep-G2, ce qui est plus efficace à sa dose maximale tolérée (25 mg/kg/jour) et le vorinostat à une dose de concentration équimolaire (72 mg/kg/jour). Ce composé inhibe la croissance des xénogreffes NSCLC H358 sensibles de manière dose-dépendante. Il montre également une puissante inhibition de la croissance tumorale dans le modèle de xénogreffe NSCLC A549 résistant. Ce produit chimique produit une régression tumorale significative dans le modèle de cancer du sein MDA-MB-468 résistant, HER2-négatif, surexprimant l'EGFR et le modèle de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) CAL-27 surexprimant l'EGFR. De plus, il inhibe la croissance tumorale dans les modèles de cancer colorectal HCT116 mutant K-ras et de cancer du pancréas HPAC exprimant EGFR/HER2 (neu). [1]

• Tests d'inhibition des HDAC, EGFR et HER2

  Les activités des HDAC de classe I et II sont évaluées à l'aide du système Biomol Color de Lys. Brièvement, des extraits nucléaires de cellules HeLa sont utilisés comme source d'HDAC. Différentes concentrations de CUDC-101 sont ajoutées aux extraits nucléaires de cellules HeLa en présence d'un substrat artificiel colorimétrique. Le développeur est ajouté à la fin du test et l'activité enzymatique est mesurée dans le lecteur de microplaques Wallac Victor II 1420 à 405 nM. L'activité kinase de l'EGFR et de HER2 est mesurée à l'aide des kits d'essai kinase HTScan EGF receptor et HER2. Brièvement, la protéine de fusion GST-EGFR est incubée avec un substrat peptidique biotinylé synthétique et diverses concentrations de ce composé en présence de 400 mM d'ATP. Le substrat phosphorylé est capturé avec des plaques de 96 puits revêtues de streptavidine. Le niveau de phosphorylation est surveillé par des anticorps secondaires anti-phospho-tyrosine et marqués à l'europium. La solution d'amélioration est ajoutée à la fin du test et l'activité enzymatique est mesurée dans le lecteur de microplaques Wallac Victor II 1420 à 615 nM.

• Lignées cellulaires

  HCC827, H358, H460, HepG2, Hep3B2, Sk-Hep-1, Capan1, BxPc3, MCF-7, MDA-MB-231, and Sk-Br-3

• Concentrations

  Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

• Temps dincubation

  72 hours

• Méthode

  Cancer cell lines are plated at 5000 to 10000 cells per well in 96-well flatbottomed plates with varying concentrations of CUDC-101. The cells are incubated with this compound for 72 hours in the presence of 0.5% of fetal bovine serum. Growth inhibition is assessed by an adenosine triphosphate (ATP) content assay using the Perkin-Elmer ATPlite kit. Apoptosis is routinely assessed by measuring the activities of Caspase-3 and -7 using Apo-ONE Homogeneous Assay Kit.

• Modèles animaux

  Female athymic mice (nude nu/nu CD-1) inoculated with Hep-G2, H358, A549, MDA-MB468, HCT116, CAL-27, HepG2, or HPAC

• Posologies

  ~120 mg/kg/day

• Administration

  Administered via i.v.