Fedratinib (TG101348)

N° de catalogueS2736 Lot :S273607

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Données techniques

Formule

C27H36N6O3S
Poids moléculaire 524.68 Numéro CAS 936091-26-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (190.59 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 4.000mg/ml (7.62mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 80 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Fedratinib (SAR302503, TG101348) est un inhibiteur sélectif de JAK2 avec un IC50 de 3 nM dans les essais sans cellules, 35 et 334 fois plus sélectif pour JAK2 que pour JAK1 et JAK3. Le Fedratinib inhibe également la FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) et la RET (c-RET) avec des IC50 de 15 nM et 48 nM, respectivement. Le Fedratinib a une activité antinéoplasique potentielle. Le Fedratinib inhibe la prolifération et induit l'apoptose. Phase 2.
Cibles
JAK2
(Cell-free assay)		 JAK2 (V617F)
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 RET
(Cell-free assay)
3 nM 3 nM 15 nM 48 nM
In vitro

Le Fedratinib (TG101348) inhibe significativement JAK2 V617F, Flt3 et Ret avec des IC50 de 3 nM, 15 nM et 48 nM, respectivement. Ce composé a une IC50 ~300 fois plus élevée pour le JAK3 étroitement lié et est un inhibiteur moins puissant des membres de la famille JAK1 et TYK2. Il inhibe la prolifération d'une lignée cellulaire de leucémie érythroblastique humaine (HEL) qui héberge la mutation JAK2V617F, ainsi qu'une lignée cellulaire pro-B murine exprimant le JAK2V617F humain (Ba/F3 JAK2V617F), avec des IC50 de 305 nM et 270 nM, respectivement. Le TG-101348 inhibe également la prolifération des cellules Ba/F3 parentales à un niveau comparable, avec une IC50 d'environ 420 nM. Son traitement réduit la phosphorylation de STAT5 à des concentrations parallèles aux concentrations requises pour inhiber la prolifération cellulaire. Le TG101348 induit l'apoptose dans les cellules HEL et Ba/F3 JAK2V617F de manière dose-dépendante. Il ne montre pas d'activité pro-apoptotique dans les fibroblastes dermiques humains normaux témoins à des concentrations allant jusqu'à 10 μM, et l'IC50 antiproliférative contre les fibroblastes est >5 μM. Ce traitement composé diminue l'expression de GATA-1, qui est associée au biais érythroïde de la différenciation des progéniteurs JAK2V617F+, et inhibe STAT5 ainsi que la phosphorylation de GATA S310. Le TG101348 inhibe la prolifération des cellules HMC-1.1 (KITV560G), avec une puissance légèrement inférieure à celle des cellules HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G), avec des IC50 de 740 nM et 407 nM, respectivement.

In vivo

Le Fedratinib (TG101348) a le potentiel d'un traitement efficace des maladies myéloprolifératives (MMP) associées au JAK2V617F. Chez les animaux traités, il y a une réduction statistiquement significative de l'hématocrite et du nombre de leucocytes, une réduction/élimination dose-dépendante de l'hématopoïèse extramédullaire, et, au moins dans certains cas, des preuves d'une atténuation de la myélofibrose, corrélées à des critères d'évaluation de substitution, y compris la réduction/élimination de la charge de la maladie JAK2V617F, la suppression de la formation endogène de colonies érythroïdes et l'inhibition in vivo de la transduction du signal JAK-STAT. Il n'y a pas de toxicités apparentes et aucun effet sur le nombre de lymphocytes T. L'administration orale de ce composé (120 mg/kg) inhibe significativement la différenciation érythroïde des progéniteurs PV in vivo.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essais d'activité kinase sans cellules

    Les valeurs d'IC50 de Fedratinib (TG101348) sont déterminées commercialement à l'aide du service de profilage des kinases InVitrogen pour un criblage de 223 kinases qui comprenait JAK2 et JAK2V617F ou Carna Biosciences pour le criblage de tous les membres de la famille des Janus kinases, y compris JAK1 et Tyk2. La concentration d'ATP est réglée approximativement à la valeur Km pour chaque kinase.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL, and K562

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Approximately 2 × 103 cells are plated into microtiter-plate wells in 100 μL RPMI-1640 growth media with indicated concentrations of inhibitor. Following 72 hours incubation with Fedratinib (TG101348), 50 μL of XTT dye are added to each well and incubated for 4 hours in a CO2 incubator. The colored formazan product is measured by spectrophotometry at 450 nm with correction at 650 nm. The concentration in which 50% of the effect (i.e., inhibition of proliferation) is observed (IC50) is determined using the GraphPad Prism 4.0 software. All experiments are performed in triplicate, and the results are normalized to growth of untreated cells. Induction of apoptosis of EpoBa/F3 JAK2V617F, Ba/F3p210, HEL, and K562 cells is determined by DNA fragmentation with DMSO and increasing concentrations of this compound.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    C57BL/6 mice injected intravenously with whole bone marrow expressing JAK2V617F

  • Posologies

    ~120 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage twice daily (b.i.d.)

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394554/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18394555/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20485374/

Validation du produit par le client

Colony-forming assay results showing that the Jak2 inhibitor TG101348 reduces CFU-GM colonies generated from mutant fetal liver R2 cells. Results from 4 independent control or mutant fetal livers treated with TG101348 or dimethylsulfoxide (DMSO) are shown (mean ?SD). ***P < .001.

Données de [ Blood , 2014 , 123(20), 3175-84 ]

<p>Janus kinase (JAK) 1/2 inhibitors increase vesicular stomatitis virus-green fluorescent protein (VSV-GFP) susceptibility in SCC25 cells. Representative photographs of VSV infection in treated cells with and without JAK1/2 inhibitors.</p>

Données de [ Cancer Gene Ther , 2013 , 20, 582-9 ]

, , Claude HAAN Université du Luxembour

Effects of JAK2, STAT3, and STAT1 inhibitor on surface and total expression of PD-L1 in the lung adenocarcinoma cell line HCC4006. JAK2 inhibition suppresses surface and whole expression of PD-L1 in HCC4006 cells. HCC4006 cells were treated for 48 hours with the JAK2 pharmacological inhibitor TG101348 (200 nM or 500 nM) or DMSO. Surface (A) and total (B) expression of PD-L1 were evaluated by flow cytometry. Results are representative of five independent experiments. STAT3 inhibition suppresses total expression of PD-L1 in HCC4006 cells but has no effect on surface expression of PD-L1. HCC4006 cells were treated for 48 hours with the STAT3 pharmacological inhibitor BP-1-102 (0.5 μM or 5 μM) or DMSO. Surface (C) and total (D) expression of PD-L1 were evaluated by flow cytometry. Results are representative of four independent experiments. Asterisks indicate statistically significant differences between the experimental and DMSO-treated cells (*p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001).

Données de [ , , J Thorac Oncol, 2016, 11(1):62-71 ]

Sellecks Fedratinib (TG101348) A été cité par 102 Publications

Ruxolitinib mediated paradoxical JAK2 hyperphosphorylation is due to the protection of activation loop tyrosines from phosphatases [ Leukemia, 2025, 39(7):1678-1691] PubMed: 40269271
Keloids and inflammation: the crucial role of IL-33 in epidermal changes [ Front Immunol, 2025, 16:1514618] PubMed: 40230853
Selective JAK2 pathway inhibition enhances anti-leukemic functionality in CD19 CAR-T cells [ Cancer Immunol Immunother, 2025, 74(3):79] PubMed: 39891728
JAK2 Inhibition Augments the Anti-Proliferation Effects by AKT and MEK Inhibition in Triple-Negative Breast Cancer Cells [ Int J Mol Sci, 2025, 26(13)6139] PubMed: 40649917
Genetic Variants of the Human Thiamine Transporter (SLC19A3, THTR2)-Potential Relevance in Metabolic Diseases [ Int J Mol Sci, 2025, 26(7)2972] PubMed: 40243602
The importance of thiamine availability in the thermogenic competency of human adipocytes [ Mol Cell Endocrinol, 2025, 599:112483] PubMed: 39884417
RSK1 dependency in FLT3-ITD acute myeloid leukemia [ Blood Cancer J, 2024, 14(1):207] PubMed: 39592591
Extracellular-vesicle-packaged S100A11 from osteosarcoma cells mediates lung premetastatic niche formation by recruiting gMDSCs [ Cell Rep, 2024, 43(2):113751] PubMed: 38341855
Jiao-tai-wan and its effective component-coptisine alleviate cognitive impairment in db/db mice through the JAK2/STAT3 signaling pathway [ Phytomedicine, 2024, 134:155954] PubMed: 39178683
Short-chain fatty acid-producing bacterial strains attenuate experimental ulcerative colitis by promoting M2 macrophage polarization via JAK/STAT3/FOXO3 axis inactivation [ J Transl Med, 2024, 22(1):369] PubMed: 38637862

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