Pictilisib (GDC-0941)

N° de catalogueS1065 Lot :S106511

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Données techniques

Formule

C23H27N7O3S2
Poids moléculaire 513.64 Numéro CAS 957054-30-7
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (194.68 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Pictilisib (GDC-0941, RG7321) est un puissant inhibiteur de PI3Kα/δ avec une IC50 de 3 nM dans les essais sans cellules, avec une sélectivité modeste contre p110β (11 fois) et p110γ (25 fois). Pictilisib (GDC-0941) induit l'autophagy et l'apoptosis. Phase 2.
Cibles
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)
3 nM 3 nM 33 nM 75 nM 0.58 μM(Ki app)
In vitro

Pictilisib (GDC-0941) est équipotent contre PI3Kα et PI3Kδ ainsi que contre les mutants de PI3Kα E545-K et H1047-R, affichant des niveaux de sélectivité modestes contre PI3Kβ (10 fois) et PI3Kγ (25 fois), et des niveaux de sélectivité plus élevés contre les membres des classes II, III et IV de PI3K, y compris C2β, Vps34, DNA-PK et mTOR. Il inhibe puissamment la phosphorylation d'Akt dans les cellules U87MG, PC3 et MDA-MB-361 avec des IC50 de 46 nM, 37 nM et 28 nM, respectivement. Ce composé inhibe la prolifération des cellules U87MG, A2780, PC3 et MDA-MB-361 avec des IC50 de 0,95 μM, 0,14 μM, 0,28 μM et 0,72 μM, respectivement. Il inhibe la prolifération des cellules amplifiées en HER2 qui portent des mutations PIK3CA avec une IC50 de <500 nM, et inhibe efficacement la prolifération et la viabilité des cellules de cancer du sein amplifiées en HER2. Il inhibe significativement la croissance des cellules HCT116, DLD1 et HT29 avec des GI50 de 1081 nM, 1070 nM et 157 nM, respectivement. Il inhibe également la prolifération des cellules tumorales, induit l'apoptose et supprime la population de centroblastes.

In vivo

Pictilisib (GDC-0941) montre un métabolisme microsomique limité, ce qui entraîne une biodisponibilité orale de 78 % . L'administration de ce composé à 75 mg/kg/jour montre un effet inhibiteur significatif contre les xénogreffes de glioblastome humain U87MG établies chez des souris athymiques NCr femelles, avec une inhibition de la croissance tumorale de 83 %. L'administration orale de 150 mg/kg/jour inhibe la croissance des xénogreffes MDA-MB-361.1 amplifiées en HER2 chez la souris et retarde significativement la progression tumorale, en association avec une apoptose induite puissante dans les tumeurs. Le traitement avec ce composé (75 mg/kg/jour) pendant 2 semaines induit une réduction d'environ 40 % du volume tumoral des lymphomes folliculaires à cellules B spontanés développés chez les souris PTEN+/-LKB1+/hypo, accompagné d'une ablation de la phosphorylation des protéines kinases Akt, S6K et SGK (protéine kinase sérique et glucocorticoïde).

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essai de scintillation de proximité

    Les PI3Kα, PI3Kβ et PI3Kδ recombinantes humaines sont co-exprimées dans un système de baculovirus Sf9 avec la sous-unité régulatrice p85α et purifiées sous forme de protéines de fusion GST par chromatographie d'affinité. La PI3Kγ recombinante humaine est exprimée sous forme de fusions GST monomériques et purifiée de manière similaire. Pictilisib (GDC-0941) est dissous dans du DMSO et ajouté à 20 mM de Tris-HCl (pH 7,5) contenant 200 μg de billes SPA de polylysine de silicate d'yttrium (Ysi), 4 mM de MgCl2, 1 mM de dithiothréitol (DTT), 1 μM d'ATP, 0,125 μCi de [γ-33P]-ATP et 4 % (v/v) de DMSO dans un volume total de 50 μL. La fusion GST recombinante de PI3Kα (5 ng), PI3Kβ (5 ng), PI3Kδ (5 ng) ou PI3Kγ (5 ng) est ajoutée au mélange d'essai pour initier la réaction de la kinase. Après incubation pendant 1 heure à température ambiante, la réaction de la kinase est arrêtée avec 150 μL de PBS. Le mélange est ensuite centrifugé pendant 2 minutes à 2000 tr/min et lu à l'aide d'un compteur Wallac Microbeta. Les valeurs d'IC50 rapportées sont calculées à l'aide d'une courbe dose-réponse sigmoïde ajustée dans MDL Assay Explorer.
Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    SKBR-3, BT474-M1, AU-565, HCC-1419, ZR75-30, KPL-4, JIMT-1, BT474-EEI, HCC-1954, MCF-7, CALU-3, SKOV-3, and MKN-7 cells

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM

  • Temps dincubation

    48 and 72 hours

  • Méthode

    Cells are exposed to various concentrations of Pictilisib (GDC-0941) for 48 and 72 hours. Proliferation/viability of cells is detected by using the CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay. The pAkt (Ser473), cleaved caspase-3, and cleaved PARP are analyzed by western blot. The Caspase-Glo 3/7 assay and the Cell Death Detection ELISAplus assay are used to detect caspase 3/7 activity, and apoptosis, respectively.
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    NCR nude mice implanted with MDA-MB-361.1 cells, and SCID, C.B-17/IcrHsd-Prkdcscid mice implanted subcutaneously with BT474-M1 cells

  • Posologies

    ~150 mg/kg/day

  • Administration

    Oral gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18754654/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19411071/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22415236/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21407213/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19584227/

Validation du produit par le client

<p>TGF-β induces mTORC2 activation. ( A ) NMuMG cells were treated with TGF-β for the indicated times before lysis and immunoblotting. (B ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to anti-Rictor immunoprecipitation, and the immunoprecipitates were subjected to in vitro kinase assays using kinase-inactive Akt1 as a substrate, before immunoblotting of the kinase reactions, immunoprecipitates and cell lysates. The left panels are from the same gel, without differential exposure. ( C ) NMuMG cells were treated or not with TGF-β or insulin for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or GDC-0941. The kinase activity of mTORC2 was then assessed as in B. The top panels are from the same gel, without differential exposure. (D) NMuMG cells were treated or not with TGF-β for the indicated times, in the presence or absence of SB431542 or LY294002. Cell lysates were subjected to immunoprecipitation using Rictor antibody, and/or immunoblotted.</p>

Données de [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 5), 1259-73 ]

<p>Effects of LY294002 and GDC-0941 on the high-glucose-induced plasma membrane translocation of DGK δ1. (A, C) HEK293 cells were transfected with pAcGFP-DGKδ1 or pAcGFP-C1 vector. After being glucose-starved for 2.5 h and the subsequent pretreatment with (A) 10 μM LY294002 (Sigma-Aldrich) or (C) 1 μM GDC-0941 (Selleck Chemicals) for 30 min, the cells were incubated with or without high glucose (25 mM) for 5 min. The cells were fixed with 3.7% formaldehyde and observed using confocal laser-scanning microscopy. Scale bar = 10 μm. (B, D) After treatment with (B) LY294002 or (D) GDC-0941, the percentages of cells exhibiting the translocation of AcGFP-tagged DGK δ 1 to the plasma membrane were scored. More than 20 cells ex-pressing AcGFP-tagged DGK δ1 were counted in each experiment. The results are the means ± S.D. of three independent experiments. The statistical significance was deter-mined using Student's t -test (** P < 0.01, *** P < 0.005)</p>

Données de [ Biochim Biophys Acta , 2012 , 1823, 2210-6 ]

<p>Dual PI3K/BRAF inhibition upregulates BIM and enhances apoptosis in PTEN cells. A, left, Western blot of 1205Lu cells treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor GDC-0941 (3 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PtG); right, immunofluorescence staining of BIM (green) and DAPI (blue) in PTEN cells following PLX4720 treatment (3 μmol/L, 48 hours), the PI3K inhibitor LY294002 (10 μmol/L, 48 hours), or both drugs in combination (PLXtLY). B, left, immunofluorescence staining of PTEN 1205Lu following combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48hours) increases nuclear localization of FOXO3a (green). DAPI is shown in blue. Magnification 40. Right, combined inhibition (3 μmol/L PLX4720 t 10 μmol/L LY294002, 48 hours) increases PTEN WM793 BIM mRNA levels to those observed with single BRAF inhibition (3 μmol/L PLX4720, 48 hours) in the PTENt WM35. C, PTEN cells were treated with PLX4720 (3 μmol/L, 48 hours), GDC-0941 (3 μmol/L, 48hours), or a combination of the 2 drugs (3Pt3G) before Annexin-V staining was analyzed by flow cytometry (*, P < 0.05 between the drug combination and each inhibitor alone). D, combined BRAF/PI3K inhibitor treatment blocks the escape of 1205Lu cells (PTEN) from therapy. Spheroids of 1205Lu cells were treated with either PLX4720 alone (3 and 10 μmol/L: data shows 3 mmol/L), LY294002 (10 μmol/L) alone or a combination of the 2 drugs for 72 hours. In other studies, spheroids were treated with drugs for 72 hours and then allowed to recover for 120 hours. Micrograph shows viability staining (green= live cells, red= dead cells). Magnification 10×.</p>

Données de [ Cancer Res , 2011 , 71, 2750-2760 ]

<p>Combination of rapamycin and PI-103 leads to the suppression of AKT phosphorylation (phospho-specific western blot). Mel-Juso and 518A2 cells were treated with GDC-0941 from 0.05–1 μmol/L alone and in combination with rapamycin (50 nmol/L) for 24 hours. Control treatment was with DMSO.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Données de [ J Inves Der , 2010 , 131, 495-503 ]

Sellecks Pictilisib (GDC-0941) A été cité par 461 Publications

Targeting PI3K inhibitor resistance in breast cancer with metabolic drugs [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):92] PubMed: 40113784
Spike-in enhanced phosphoproteomics uncovers synergistic signaling responses to MEK inhibition in colon cancer cells [ Nat Commun, 2025, 16(1):4884] PubMed: 40419504
Axial nephron fate switching demonstrates a plastic system tunable on demand [ Nat Commun, 2025, 16(1):7912] PubMed: 40855070
EGFR TKIs suppress MUC1 glycosylation through the PI3K/AKT/SP1/C1GALT1 pathway to enhance TnMUC1 CAR-T efficacy in EGFR-mutant NSCLC [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00272-1] PubMed: 40562040
Heterogeneous Activation of Signaling Pathways and Therapeutic Vulnerabilities in KSHV-Associated Primary Effusion Lymphoma Cell Lines [ J Med Virol, 2025, 97(8):e70534] PubMed: 40751690
Separase Inhibition Enhances Gefitinib Sensitivity of Lung Cancer via PTBP1/TAK1/RIPK1-Mediated PANoptosis [ MedComm (2020), 2025, 6(11):e70432] PubMed: 41122447
Lactate shuttle between cytotrophoblast and syncytiotrophoblast in the placenta enhances ferroptosis resistance and maintains placental homeostasis: implications for early pregnancy loss [ Cell Commun Signal, 2025, 23(1):438] PubMed: 41088442
Anthrax ET activates Rac1 and RTK signaling to induce F-actin reorganization and endothelial permeability [ iScience, 2025, 28(11):113682] PubMed: 41158867
Anti-Influenza Activity of 6BIGOE: Improved Pharmacological Profile After Encapsulation in PLGA Nanoparticles [ Int J Mol Sci, 2025, 26(9)4235] PubMed: 40362470
Cartilage Oligomeric Matrix Protein Promotes Radiation Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer In Vitro [ Int J Mol Sci, 2025, 26(6)2465] PubMed: 40141111

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