Apitolisib (GDC-0980)

N° de catalogueS2696 Lot :S269602

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Données techniques

Formule

C23H30N8O3S
Poids moléculaire 498.6 Numéro CAS 1032754-93-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 20 mg/mL (40.11 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Apitolisib (GDC-0980, RG7422, GNE 390) est un puissant inhibiteur de classe I de la PI3K pour PI3Kα/β/δ/γ avec une IC50 de 5 nM/27 nM/7 nM/14 nM dans des essais sans cellules, respectivement. Il agit également comme un inhibiteur de mTOR avec un Ki de 17 nM dans un essai sans cellules, et est hautement sélectif par rapport aux autres kinases de la famille PIKK. Ce composé active simultanément l'autophagy et l'Apoptosis dans les cellules de cancer du pancréas. Phase 2.
Cibles
p110α
(Cell-free assay)		 p110δ
(Cell-free assay)		 p110γ
(Cell-free assay)		 mTOR
(Cell-free assay)		 p110β
(Cell-free assay)
5 nM 7 nM 14 nM 17 nM(Ki app) 27 nM
In vitro Apitolisib (GDC-0980) présente des activités inhibitrices puissantes et sélectives contre les kinases PI3K de classe I et mTOR par rapport à un large panel de kinases, avec un Ki de 17 nM pour mTOR et une IC50 de 5 nM, 27 nM, 7 nM et 14 nM pour PI3Kα, β, δ et γ, respectivement. In vitro, ce composé inhibe significativement la prolifération cellulaire dans les cellules PC3 et MCF7 avec une IC50 de 307 nM et 255 nM, respectivement. Une étude récente montre qu'il réduit la viabilité des cellules cancéreuses en inhibant la progression du cycle cellulaire et en induisant l'apoptose avec la plus grande puissance dans les lignées prostatiques (IC50 < 200 nM 50 %, <500 nM 100 %), mammaires (IC50 <200 nM 37 %, <500 nM 78 %) et NSCLC (IC50 <200 nM 29 %, <500 nM 88 %) et une puissance moindre dans les lignées cellulaires pancréatiques (IC50 <200 nM 13 %, <500 nM 67 %) et mélanomiques (IC50 <200 nM 0 %, <500 nM 33 %).
In vivo Apitolisib (GDC-0980) présente une activité antitumorale significative à une dose de 1 mg/kg en provoquant un retard de croissance tumorale dans les modèles de xénogreffe PC-3 et MCF-7 neo/HER2. De plus, ce composé entraîne une stase ou des régressions tumorales à la dose maximale tolérée de 7,5 mg/kg. Chez la souris, l'administration intraveineuse à 1 mg/kg entraîne une faible clairance (Clp: 9,2 mL/min/kg, Vss: 1,7 L/kg). Tandis que l'administration orale à 5 mg/kg dans 80 % de PEG400 et à 50 mg/kg sous forme de suspension cristalline dans 0,5 % de méthylcellulose/0,2 % de Tween-80 entraîne également des paramètres pharmacocinétiques favorables.
Caractéristiques Un inhibiteur puissant, sélectif et disponible par voie orale de PI3Kα, β, δ, γ et mTOR.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Activité enzymatique

    Apitolisib (GDC-0980) est évalué par des essais d'activité enzymatique pour les isoformes de PI3K de classe I en utilisant une méthode de polarisation de fluorescence qui surveille la formation de 3,4,5-inositoltriphosphate, qui entre en compétition avec le PIP3 fluorescentement marqué pour la liaison au domaine d'homologie de pleckstrine GRP-1. Une augmentation du produit phosphatidyl inositide-3-phosphate entraîne une diminution du signal de polarisation de fluorescence lorsque le fluorophore marqué est déplacé du site de liaison de la protéine GRP-1. Les isoformes de PI3K de classe I sont exprimées et purifiées sous forme de protéines recombinantes hétérodimères. Les isoformes de PI3K sont testées dans des conditions de vitesse initiale en présence de 10 mM Tris (pH 7,5), 25 μM ATP, 9,75 μM PIP2, 5 % de glycérol, 4 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 0,05 % (v/v) Chaps, 1 mM dithiothréitol, 2 % (v/v) DMSO aux concentrations suivantes pour chaque isoforme : PI3Kα,β à 60 ng/mL ; PI3Kγ à 8 ng/mL ; PI3Kδ à 45 ng/mL. Après un essai de 30 minutes à 25 °C, les réactions sont arrêtées avec une concentration finale de 9 mM EDTA, 4,5 nM TAMRA-PIP3 et 4,2 μg/mL de protéine détectrice GRP-1 avant de lire la polarisation de fluorescence sur un lecteur de plaques Envision. Les IC50 sont calculées à partir de l'ajustement des courbes dose-réponse à une équation à 4 paramètres. La mTOR(1360−2549) recombinante humaine est exprimée et purifiée à partir de cellules d'insectes et testée en utilisant un format de transfert d'énergie par résonance de fluorescence Lanthascreen dans lequel la phosphorylation de la protéine fluorescente verte recombinante (GFP)-4-EBP1 est détectée à l'aide d'un anticorps marqué au terbium contre la phospho-thréonine 37/46 de 4-EBP1. Les réactions sont initiées avec de l'ATP et conduites en présence de 50 mM Hepes (pH 7,5), 0,25 nM mTOR, 400 nM GFP-4E-BP1, 8 μM ATP, 0,01 % (v/v) Tween 20, 10 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM dithiothréitol et 1 % (v/v) DMSO. Les essais sont effectués dans des conditions de vitesse initiale à température ambiante pendant 30 minutes avant d'arrêter la réaction et de détecter le produit en présence de 2 nM d'anticorps Tb-anti-p4E-BP1 et 10 mM d'EDTA. Les courbes dose-réponse sont ajustées à une équation pour l'inhibition compétitive à forte liaison et les Ki apparents sont calculés en utilisant le Km déterminé pour l'ATP de 6,1 μM.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    PC3 and MCF7.1

  • Concentrations

    0 to 10 μM

  • Temps dincubation

    72 hours or 96 hours

  • Méthode

    Antiproliferative cellular assays are conducted using PC3 and MCF7.1 human tumor cell lines. MCF7.1 is an in vivo selected line and originally derived from the parental human MCF7 breast cancer cell line. Cell lines are cultured in RPMI supplemented with 10% fetal bovine serum, 100 units/mL penicillin, and 100 μg/mL streptomycin, 10 mM HEPES, and 2 mM glutamine at 3°C under 5% CO2. MCF7.1 cells or PC3 cells are seeded in 384-well plates in media at 1000 cells/well or 3000 cells/well, respectively, and incubated overnight prior to the addition of Apitolisib (GDC-0980) to a final DMSO concentration of 0.5% v/v. MCF7.1 cells and PC3 cells are incubated for 3 days and 4 days, respectively, prior to the addition of CellTiter-Glo reagen and reading of luminescence using an Analyst plate reader. For antiproliferative assays, a cytostatic agent such as aphidicolin and a cytotoxic agent such as staurosporine are included as controls. Dose−response curves are fit to a 4-parameter equation and relative IC50s are calculated using Assay Explorer software.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    PC3 and MCF7.1 cells are injected s.c. into the right hind flank of athymic nu/nu (nude) mice.

  • Posologies

    ≤7.5 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21981714/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21998291/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22532600/

Validation du produit par le client

Immunoblots from AR + TNBC cell lines treated with either CDX (25 uM), GDC-0941 (300 nM) or GDC0980 (100 nM) as single agents or CDX in combination with either GDC-0941 or GDC-0980 for 48 h analyzed for AR, p-AKT, AKT, p-S6, S6 and glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) protein.

Données de [ Breast Cancer Res , 2014 , 16(4), 406 ]

H2596 (B) and H513 (C) cells, were treated with ARQ 197, GDC-0980, NVP-BEZ235 alone and in combination for 48 h. Cell lysates were prepared and immunoblotted for total PARP, cleaved PARP, cyclin D1 and actin as a loading control. H2596 cells treated with ARQ 197, GDC-0980, NVP-BEZ235 alone and in combination for 48 h, the cells were then stained with Annexin V-FITC/PI and analyzed by flow cytometry.

Données de [ PLoS One , 2014 , 9(9), e105919 ]

<p>PI3K/mTOR inhibitor GDC-0980 supresses cell growth of A549 by inhibiting Akt/mTOR signaling pathway.  A. A549 cells were incubated for 72 hours with various concentrations of GDC-0980. Cell growth was determined by MTT assay.  B. A549 cells were incubated with GDC-0980 for 1 hour. The cell lysates were harvested and phosphorylation of indicated proteins was determined by Western blotting.</p>

, , Dr.Wang Wei from NanFang Hospital

<p>After starved in serum-free medium for 24h,A549 cells incubated with the indicated concentrations of GDC-0980 for 3h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Apitolisib (GDC-0980) A été cité par 34 Publications

Depleting the action of EZH2 through PI3K-mTOR inhibition to overcome metastasis and immunotherapy resistance in triple-negative breast cancer [ Mol Cancer Ther, 2025, 10.1158/1535-7163.MCT-24-0693] PubMed: 40497697
Establishment, characterization, and biobanking of 36 pancreatic cancer organoids: prediction of metastasis in resectable pancreatic cancer [ Cell Oncol (Dordr), 2024, 10.1007/s13402-024-00939-5] PubMed: 38619751
Dual targeting of the androgen receptor and PI3K/AKT/mTOR pathways in prostate cancer models improves antitumor efficacy and promotes cell apoptosis [ Mol Oncol, 2024, 10.1002/1878-0261.13577] PubMed: 38225213
Ferroptosis heterogeneity in triple-negative breast cancer reveals an innovative immunotherapy combination strategy [ Cell Metab, 2022, S1550-4131-2200411-9] PubMed: 36257316
Distinctive molecular features of regenerative stem cells in the damaged male germline [ Nat Commun, 2022, 13(1):2500] PubMed: 35523793
Overexpression of S100A9 in obesity impairs macrophage differentiation via TLR4-NFkB-signaling worsening inflammation and wound healing [ Theranostics, 2022, 12(4):1659-1682] PubMed: 35198063
Cancer genes disfavoring T cell immunity identified via integrated systems approach [ Cell Rep, 2022, 40(5):111153] PubMed: 35926468
Therapeutic Targeting of Stromal-Tumor HGF-MET Signaling in an Organotypic Triple-Negative Breast Tumor Model [ Mol Cancer Res, 2022, 20(7):1166-1177] PubMed: 35348758
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Culture and multiomic analysis of lung cancer patient-derived pleural effusions revealed distinct druggable molecular types [ Sci Rep, 2022, 12(1):6345] PubMed: 35428753

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