Imatinib (STI571) Mesylate

Les essais in vitro d'inhibition d'un panel de protéines kinases à tyrosine et sérine/thréonine montrent que le mésylate d'Imatinib inhibe fortement la tyrosine kinase v-Abl et PDGFR avec une IC50 de 0,6 et 0,1 μM, respectivement. [1] Ce composé inhibe l'activation dépendante du SLF de l'activité de la kinase c-kit de type sauvage avec une IC50 pour ces effets d'environ 0,1 μM, ce qui est similaire à la concentration requise pour l'inhibition du PDGFR. [2] Il présente une activité inhibitrice de croissance sur la lignée cellulaire de carcinome bronchique humain NCI-H727 et la lignée cellulaire de carcinome pancréatique humain BON-1 avec une IC50 de 32,4 et 32,8 μM, respectivement. [3] Une étude récente montre que ce produit chimique a le potentiel d'exercer ses effets antileucémiques dans la leucémie myéloïde chronique en régulant à la baisse les canaux K(+) hERG1, qui sont fortement exprimés dans les cellules leucémiques et semblent d'une importance exceptionnelle pour favoriser la leucémogénèse. [4]

Le mésylate d'Imatinib produit un effet antitumoral différent sur trois tumeurs xénogreffées dérivées d'échantillons chirurgicaux de cancers du poumon à petites cellules humains frais, avec une inhibition de croissance de 80 %, 40 % et 78 % des tumeurs SCLC6, SCLC61 et SCLC108, respectivement, et aucune inhibition significative de la croissance de SCLC74. [5] Chez les souris ApoE(-/-) nourries avec une alimentation riche en graisses, ce composé réduit significativement la surface de coloration lipidique induite par les graisses de 30 %, 27 % et 35 % par rapport aux contrôles non traités par un régime riche en graisses lorsqu'il est administré par gavage à 10, 20 et 40 mg/kg, respectivement, et supprime l'accumulation lipidique de l'artère carotide. [6]

• activité de la kinase du récepteur PDGF

  Le récepteur PDGF est immunoprécipité à partir d'extraits de cellules BALB/c 3T3 avec un antisérum de lapin dirigé contre le récepteur PDGF murin pendant 2 heures sur glace. Des billes de Protéine A-Sepharose sont utilisées pour collecter les complexes antigène-anticorps. Les immunoprécipités sont lavés deux fois avec du TNET (50 mM Tris, pH 7,5, 140 mM NaCl, 5 mM EDTA, 1% Triton X-100), une fois avec du TNE (50 mM Tris, pH 7,5, 140 mM EDTA), et une fois avec du tampon de kinase (20 mM Tris, pH 7,5, 10 mM MgCl₂). Après stimulation avec du PDGF (50 ng/mL) pendant 10 minutes à 4 °C, différentes concentrations de ce composé sont ajoutées au mélange réactionnel. L'activité de la kinase du récepteur PDGF est déterminée par incubation avec 10 μCi [7-³³P]-ATP et 1 μM ATP pendant 10 minutes à 4 °C. Les complexes immuns sont séparés par SDS-PAGE sur des gels à 7,5%.

• Lignées cellulaires

  BON-1 cells and NCI-H727 cells

• Concentrations

  ~100 μM

• Temps dincubation

  48 hours

• Méthode

  BON-1 cells and NCI-H727 cells are seeded into flat-bottomed 96-well plates in triplicate and allowed to adhere overnight in 10% fetal bovine serum-supplemented DMEM or RPMI 1640 complete medium, respectively; the medium is then exchanged for serum-free medium (negative control) or serum-free medium containing serial dilutions of this compound. After 48 hours (control cultures do not reach confluence), the number of metabolically active cells is determined by the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide assay, and absorbance is measured in a Packard Spectra microplate reader at 540 nm. Growth inhibition is calculated using the following formula: inhibition rate = (1 − a / b) × 100%, where a and b are the absorbance values of the treated and control groups, respectively.

• Modèles animaux

  SCLC6, SCLC61, SCLC 74 and SCLC108 small cell lung cancers are injected into Swiss mice (nu/nu, female).

• Posologies

  70 or 100 mg/kg

• Administration

  Administered via i.p.