KU-55933

N° de catalogueS1092 Lot :S109203

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Données techniques

Formule

C21H17NO3S2
Poids moléculaire 395.49 Numéro CAS 587871-26-9
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 33 mg/mL (83.44 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description KU-55933 est un inhibiteur puissant et spécifique de l'ATM avec une IC50/Ki de 12,9 nM/2,2 nM dans les essais sans cellules, et est hautement sélectif pour l'ATM par rapport à la DNA-PK, PI3K/PI4K, ATR et mTOR. KU-55933 (inhibiteur de la kinase ATM) inhibe l'activation de la kinase ULK1 initiatrice de l'autophagie et entraîne une diminution significative de l'autophagie.
Cibles
ATM
(Cell-free assay)
12.9 nM
In vitro KU-55933 inhibe la DNA-PK et la PI3K avec des IC50 de 2,5 μM et 16,6 μM, respectivement. De plus, ce composé prévient également l'activité de mTOR avec une IC50 de 9,3 μM. Il est actif au niveau cellulaire en abolissant un événement de phosphorylation dépendant de l'ATM bien caractérisé. Ce produit chimique a un effet dose-dépendant sur l'inhibition de cet événement de phosphorylation dépendant de l'ATM avec une IC50 de 300 nM. Le KU-58050 ne prévient pas la phosphorylation dépendante de l'ATM de la sérine 15 de p53 jusqu'à une dose de 30 μM. L'ajout de ce composé n'a pas d'effets appréciables sur la phosphorylation induite par les UV de H2AX sur la sérine 139, de NBS1 sur la sérine 343, de CHK1 sur la sérine 345 et de SMC1 sur la sérine 966. En contraste frappant avec les réponses aux UV, il abolit la phosphorylation induite par les rayonnements ionisants de ces substrats ATM. Ce produit chimique sensibilise les cellules HeLa à une gamme de doses de rayonnements ionisants. Il inhibe la phosphorylation d'Akt induite par les facteurs de croissance dans les cellules cancéreuses. Ce composé supprime la prolifération des cellules cancéreuses. En outre, la suppression d'ATM par ce produit chimique améliore la survie, probablement via la prévention de l'activation en aval de TAp63α.
In vivo La suppression de l'activation de STAT3 dépendante d'ATM par KU-55933 améliore l'apoptose médiatisée par TRAIL grâce à une régulation positive de l'expression de DR5 en surface, tandis que la suppression de STAT3 et de NF-κB semble être impliquée dans la régulation négative de cFLIP accompagnée d'une augmentation supplémentaire des niveaux apoptotiques. Ce composé affecte l'apoptose médiatisée par TRAIL plus fortement que l'inhibiteur de JAK2, AG490, ou la surexpression de STAT3β.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essais enzymatiques purifiés

    L'ATM à utiliser dans l'essai in vitro est obtenue à partir d'un extrait nucléaire de HeLa par immunoprécipitation avec un antisérum polyclonal de lapin produit contre les 400 acides aminés COOH-terminaux d'ATM dans un tampon contenant 25 mM HEPES (pH 7,4), 2 mM MgCl2, 250 mM KCl, 500 μM EDTA, 100 μM Na3VO4, 10 % v/v glycérol et 0,1 % v/v Igepal. Les complexes ATM-anticorps sont isolés de l'extrait nucléaire par incubation avec des billes de protéine A-Sepharose pendant 1 heure, puis par centrifugation pour récupérer les billes. Dans le puits d'une plaque de 96 puits, les billes de Sepharose contenant l'ATM sont incubées avec 1 μg de substrat glutathion S-transférase–p53N66 (66 acides aminés NH2-terminaux de p53 fusionnés à la glutathion S-transférase) dans un tampon d'essai ATM [25 mM HEPES (pH 7,4), 75 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 50 μM Na3VO4, 500 μM DTT et 5 % v/v glycérol] à 37 °C en présence ou en absence de ce composé. Après 10 minutes d'agitation douce, l'ATP est ajouté à une concentration finale de 50 μM et la réaction est poursuivie à 37 °C pendant 1 heure supplémentaire. La plaque est centrifugée à 250 × g pendant 10 minutes (4 °C) pour retirer les billes contenant l'ATM, et le surnageant est retiré et transféré dans une plaque opaque blanche de 96 puits et incubé à température ambiante pendant 1,5 heure pour permettre la liaison de la glutathion S-transférase-p53N66. Cette plaque est ensuite lavée avec du PBS, essuyée et analysée par une technique ELISA standard avec un anticorps p53 phospho-sérine 15. La détection du substrat glutathion S-transférase-p53N66 phosphorylé est réalisée en combinaison avec un anticorps secondaire de chèvre anti-souris conjugué à la peroxydase de raifort. Une solution de chimioluminescence améliorée est utilisée pour produire un signal et la détection chimioluminescente est effectuée.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    U2OS cells

  • Concentrations

    10 μM

  • Temps dincubation

    2 hours

  • Méthode

    U2OS cells are exposed to ionizing radiation (3, 5, or 15 Gy) or UV (5 or 50 J/m2) and the ATM response determined by Western blot analysis of p53 serine 15 phosphorylation and stabilization of wild-type p53. Whole cell extracts are obtained from each time point, proteins separated by SDS-PAGE, and the ATM-specific increase in phosphorylated serine 15 measured with a p53 phospho-serine 15 specific antibody. Overall p53 stabilization with time is also observed with a p53-specific antibody (DO-1). Similarly, for studying ATM-dependent phosphorylations on H2AX, CHK1, NBS1, and SMC1, the following antibodies are used: CHK1 phospho-serine 345 and NBS1 phospho-serine 343 antibodies. Histone H2A (H-124) and CHK1 antibodies are also used, as well as SMC1 and SMC1 phospho-serine 966 antibodies. For determination of a cellular IC50 for KU-55933, the peak response time for p53 serine 15 phosphorylation of 2 hours is used to monitor inhibition of ATM. This compound is titrated onto cells and preincubated for 1 hour before ionizing radiation. Using scanning densitometry, the percentage inhibition relative to vehicle control is calculated, and the IC50 value is calculated as for the in vitro determinations.
Étude animale :

[3]
  • Modèles animaux

    BALB/c nu/nu nude mice bearing LU1205 cells

  • Posologies

    10 μM

  • Administration

    --

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15604286/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21869459/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19351839/

Validation du produit par le client

<p> </p><p>Effects of NVP-BKM120 and KU-55933 and their combination on the DNA damage response. A, HCC1937 cells were treated for 18 hours with NVP-BKM120 at 2.5 μmol/L, KU-55933 at 10 μmol/L, or their combination, subjected to ionizing radiation(IR) with 10 Gy or mock, lysed 6 hours later, and subjected to immunoblotting with antibodies as indicated.</p>

Données de [ Cancer Discov , 2012 , 2, 1048-1063 ]

<p> </p><p>59PDb2 repression is restored in c22 by inhibition of DNAPKcs. Shown are representative ChIP QPCR of USF-1 binding at Db2 (A) and Db2 mRNA levels (B) in P5424-c22 1 d after treatment with the indicated kinase inhibitors.</p>

Données de [ J Immunol , 2012 , 188, 2266-2275 ]

<p>Confocal immunostaining (left panel) graphical representation (right panel) for phosphorylation of S25-53BP1, which is known to be ATM dependent, at different time points following irradiation of HEK 293T parental and p18CycE-expressing cells in the absence or presence of the ATM inhibitor, KU55933. Error bars represent SD (n=3).</p>

Données de [ Nucleic Acids Res , 2011 , 41, 10157-69 ]

<p>effect of ATM inhibitor in etoposide-induced cell death. The cells were pretreated with KU55933 (2 μM) for 1 h before etoposide treatment.</p><div><div> </div></div><p> </p>

Données de [ J Biol Chem , 2011 , 286, 8394-8404 ]

Sellecks KU-55933 A été cité par 413 Publications

DNA2 enables growth by restricting recombination-restarted replication [ Nature, 2025, 646(8086):992-1000] PubMed: 40903580
Phase separation of ERCC6L2-CtIP regulates the extent of DNA end resection [ Nat Cell Biol, 2025, 27(10):1771-1784] PubMed: 40913148
EXO1 as a therapeutic target for Fanconi Anaemia, ZRSR2 and BRCA1-A complex deficient cancers [ Nat Commun, 2025, 16(1):8476] PubMed: 41006228
Inherited deficiency of DIAPH1 identifies a DNA double strand break repair pathway regulated by γ-actin [ Nat Commun, 2025, 16(1):4491] PubMed: 40368919
Autophosphorylation of the Tousled-like kinases TLK1 and TLK2 regulates recruitment to damaged chromatin via PCNA interaction [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(4)gkae1279] PubMed: 39727191
Homeodomain protein PRRX1 anchors the Ku heterodimers at DNA double-strand breaks to promote nonhomologous end-joining [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(6)gkaf200] PubMed: 40114375
Genome rearrangements induced by the stimulation of end-joining of DNA double strand breaks through multiple phosphorylation of MRE11 by the kinase PKB/AKT1 [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(11)gkaf468] PubMed: 40479710
The inflammasome sensor NLRP3 interacts with REV7 to maintain genome integrity through homologous recombination [ Nucleic Acids Res, 2025, 53(12)gkaf554] PubMed: 40613708
The histone acetyltransferase CBP participates in regulating the DNA damage response through ATM after double-strand breaks [ Genome Biol, 2025, 26(1):89] PubMed: 40200339
ZSCAN4 functions as a safeguard to maintain centromere integrity during oocyte meiosis [ Genome Biol, 2025, 26(1):204] PubMed: 40665375

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