LY2886721

N° de catalogueS2156 Lot :S215605

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Données techniques

Formule

C₁₈H₁₆F₂N₄O₂S

Poids moléculaire

390.41

Numéro CAS

1262036-50-9

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

35 mg/mL (89.64 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	1.75mg/ml (4.48mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 35 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.
Clear solution	5% DMSO 1 95% Corn oil Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	0.25mg/ml (0.64mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 5 mg/ml clear DMSO stock solution to 950 μL of corn oil and mix evenly. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

LY2886721 est un inhibiteur de BACE utilisé pour le traitement de la maladie d'Alzheimer. Phase 1/2.

Cibles

BACE2 (Cell-free assay)	BACE1 (Cell-free assay)
10.2 nM	20.3 nM

In vitro

LY2886721 est une petite molécule orale, un inhibiteur de l'enzyme de clivage de la protéine amyloïde du site β (BACE) ayant le potentiel d'inhiber la synthèse du β-amyloïde et ainsi de ralentir la progression clinique de la MA. Ce composé peut également cibler la γ-sécrétase pour inhiber la synthèse du β-amyloïde. Il inhibe la hBACE1 recombinante avec une IC50 de 20,3 nM. Dans les essais cellulaires, ce produit chimique inhibe l'Abeta avec une IC50 de 18,7 nM et 10,7 nM, respectivement dans les cultures neuronales HEK293Swe et PDAPP. Il présente une sélectivité élevée contre les protéases hors cible clés, ce qui traduit efficacement l'activité in vitro en une réduction robuste de l'amyloïde β in vivo dans les modèles animaux non cliniques. L'évaluation de son activité contre la hBACE2 démontre une IC50 de 10,2 nM. L'évaluation de l'activité du composé contre la cathepsine D, la pepsine, la rénine ou d'autres protéases aspartyliques importantes ne montre essentiellement aucune inhibition (IC50 >100 000 nM), suggérant que l'activité contre ces protéases aspartyliques courantes est peu susceptible d'être significative.

In vivo

L'administration orale de LY2886721 à des souris PDAPP produit des réductions dose-dépendantes d'Abeta, de C99 et de sAPPbeta dans le cerveau. Les niveaux d'Abeta cérébral sont diminués d'environ 20% à 65% par rapport aux groupes traités par véhicule trois heures après une dose de 3 à 30 mg/kg de ce composé. Les niveaux de C99 et de sAPPb cérébraux sont également réduits de manière dose-dépendante, ce qui est cohérent avec l'inhibition de BACE1 in vivo. Les réponses pharmacodynamiques à ce produit chimique persistent jusqu'à 9 heures post-dose dans le cerveau des souris PDAPP. Des études pharmacodynamiques chez le chien beagle révèlent des réductions robustes et soutenues de l'Abeta plasmatique après une dose de 1 mg/kg. Les effets centraux de l'inhibition de BACE1 chez le chien se manifestent par une réduction de 50% de l'Abeta du LCR 9 heures après une dose de 0,5 mg/kg. La t1/2 d'élimination terminale moyenne géométrique est déterminée à 17,2 h (intervalle 8,19-36,3 h). La clairance orale apparente moyenne géométrique est de 34,8 L/h (38% CV) et le volume de distribution apparent pendant la phase terminale était de 863 L (56% CV) sur toutes les doses. Ce composé est librement perméable à travers la barrière hémato-encéphalique.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[4]}	Lignées cellulaires HEK293 cells Concentrations -- Temps dincubation Overnight exposure Méthode A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay
Étude animale :^{^[4]}	Modèles animaux young PDAPP transgenic mice Posologies 1.5 mg/kg Administration by oral gavage

Test cellulaire :^{^[4]}

Lignées cellulaires
HEK293 cells
Concentrations
--
Temps dincubation
Overnight exposure
Méthode
A human embryonic kidney cell line (HEK293) stably expressing APP751cDNA containing a Swedish mutation (HEK293Swe) was exposed to increasing concentrations of LY2886721 and the amount of amyloid β1–40 (Aβ1-40) and Aβ1-42 measured in the media as an index of BACE1 inhibition. Compound cytotoxicity was assessed using a CellTiter96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation assay

Étude animale :^{^[4]}

Modèles animaux
young PDAPP transgenic mice
Posologies
1.5 mg/kg
Administration
by oral gavage

Références

http://www.alz.org/ct/documents/adru_studies_2012_04_01.pdf
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21368375/
http://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(12)00367-6/abstract

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25609634/

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Validation du produit par le client

: Données de [ , , Cell Discov, 2015, 1:15021. ]

Sellecks LY2886721 A été cité par 20 Publications

Traumatic brain injury causes early aggregation of beta-amyloid peptides and NOTCH3 reduction in vascular smooth muscle cells of leptomeningeal arteries [ Acta Neuropathol, 2025, 149(1):10]	PubMed: 39841284
Inhibition of Amyloid β Accumulation by Protease-Digested Whitebait (Shirasu) in a Murine Model of Alzheimer's Disease [ Foods, 2024, 13(18)2858]	PubMed: 39335787
Familial Alzheimer's disease-associated PSEN1 mutations affect neurodevelopment through increased Notch signaling [ Stem Cell Reports, 2023, 18(7):1516-1533]	PubMed: 37352850
Beta-Site Amyloid Precursor Protein-Cleaving Enzyme Inhibition Partly Restores Sevoflurane-Induced Deficits on Synaptic Plasticity and Spine Loss [ Int J Mol Sci, 2022, 23(12)6637]	PubMed: 35743082
Aberrant role of pyruvate kinase M2 in the regulation of gamma-secretase and memory deficits in Alzheimer's disease [ Cell Rep, 2021, 37(10):110102]	PubMed: 34879266
ST6GAL1 and α2-6 Sialylation Regulates IL-6 Expression and Secretion in Chronic Obstructive Pulmonary Disease [ Front Immunol, 2021, 12:693149]	PubMed: 34290711
Pathological methamphetamine exposure triggers the accumulation of neuropathic protein amyloid-β by inhibiting UCHL1 [ Neurotoxicology, 2021, 86:19-25]	PubMed: 34175320
Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0806-5]	PubMed: 32647257
Beta secretase 1-dependent amyloid precursor protein processing promotes excessive vascular sprouting through NOTCH3 signalling. [ Cell Death Dis, 2020, 11(2):98]	PubMed: 32029735
Partial Reduction of Amyloid β Production by β-Secretase Inhibitors Does Not Decrease Synaptic Transmission [ Alzheimers Res Ther, 2020, 26;12(1):63]	PubMed: 32456694

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