pomaglumetad (LY404039)

N° de catalogueS6001 Lot :S600106

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Données techniques

Formule

C7H9NO6S
Poids moléculaire 235.22 Numéro CAS 635318-11-5
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 1 mg/mL (4.25 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le pomaglumetad (LY404039) est un agoniste puissant des récepteurs mGlu2/mGlu3 recombinants humains, avec des Ki de 149 nM/92 nM, et il montre une sélectivité >100 fois supérieure aux récepteurs du glutamate ionotropiques, aux transporteurs du glutamate et à d'autres récepteurs. Ce composé a atteint la phase 3.
Cibles
Rat neurons expressing native mGlu2/3 Recombinant human mGlu3 Recombinant human mGlu2
88 nM(Ki) 92 nM(Ki) 149 nM(Ki)
In vitro Le pomaglumetad (LY404039) présente une faible affinité de liaison aux récepteurs mGlu du groupe III, y compris mGlu6, mGlu7 et mGlu8, avec une valeur de Ki supérieure à 5 μM, et montre peu d'affinité pour les récepteurs ionotropiques du glutamate, les sous-types de transporteurs du glutamate, les monoamines et d'autres récepteurs. Il inhibe puissamment la formation de l'AMPc stimulée par la forskoline dans les cellules exprimant les récepteurs mGlu2 et mGlu3 humains. Ce composé supprime l'activité excitatrice évoquée électriquement dans le striatum, et la libération de L-glutamate induite par la sérotonine dans le cortex préfrontal. Il pourrait moduler l'activité glutamatergique dans les zones limbiques et du cerveau antérieur pertinentes pour les troubles psychiatriques et pourrait être dépourvu d'effets secondaires négatifs associés aux antipsychotiques et anxiolytiques actuels.
In vivo Le pomaglumetad (LY404039) démontre une exposition plasmatique plus élevée et une meilleure biodisponibilité orale, et pourrait être précieux dans le traitement des troubles neuropsychiatriques, y compris l'anxiété et la psychose. Chez les animaux de type sauvage, ce composé inverse significativement l'augmentation des déambulations, de la distance parcourue et la réduction du temps passé au repos induites par la d-amphétamine (AMP). Il inverse les comportements évoqués par la phéncyclidine (PCP) à 10 mg/kg. Les effets antipsychotiques du LY404039 sur l'activation comportementale évoquée par la PCP et l'AMP sont absents chez les souris déficientes en récepteurs mGlu2 et mGlu2/3, mais pas chez celles déficientes en récepteurs mGlu3. En revanche, la clozapine et la rispéridone inhibent les comportements évoqués par la PCP chez les souris de type sauvage et celles déficientes en récepteurs mGlu2/3. Il réduit la réponse à l'EtOH dans le test de récupération spontanée pavlovienne (PSR) et réduit l'expression d'un effet de privation d'alcool (ADE) pendant la rechute, mais n'affecte pas la réponse à l'EtOH dans des conditions de maintien. Ce composé inhibe l'expression de la recherche d'alcool et le comportement de rechute sans altérer le comportement d'auto-administration d'alcool. De plus, il atténue l'hyperlocomotion induite par l'amphétamine et la phéncyclidine. Il pourrait inhiber le conditionnement d'évitement et réduit également la réaction de sursaut potentialisée par la peur chez les rats et l'enfouissement de billes chez les souris. Il est important de noter qu'il ne produit pas d'effets sédatifs ou d'altération motrice dans la tâche d'évitement conditionné. Il augmente également la libération/le renouvellement de la dopamine et de la sérotonine dans le cortex préfrontal.
Caractéristiques En cours d'investigation en tant que nouveau médicament prometteur qui pourrait annoncer l'arrivée de médicaments antipsychotiques de troisième génération.

Protocole (de référence)

Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    Separate mGlu2 and mGlu3 receptor knockout mice are established.

  • Posologies

    10 mg/kg

  • Administration

    Administered via i.p.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17204749/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18424625/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16678921/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17384937/

Validation du produit par le client

<p>LY404039 avoids reduction in phospho-Akt levels caused by DETA/NO. Total cellular proteins were extracted as described in Materials and Methods from astrocytes exposed to 1 mM DETA/NO6100 mM LY40403961 mM db-cAMP for 30 min, and 50 mg of protein extracts were assayed for phospho-Akt by western-blot. (A) Specificity of the western-blot was analyzed by incubating astrocytes with the PI3K/Akt pathway inhibitor, 20 mM LY294002, which completely prevented LY404039-induced Akt phosphorylation, and LPS/IFNc was used as positive control of Akt activation. Membranes were stripped and incubated with anti-total Akt antibody, which was considered loading control. (B) Data were expressed as phospho-Akt/ total Akt ratio and related to control group. Bars represent the mean 6 SEM of 4 independent experiments. *p,0.05, ***p,0.001 versus control, ‘‘p,0.01 versus LY404039.</p>

Données de [ PLoS One , 2011 , 6, e22235 ]

<p><strong>Top: The glutamate agonist LY404039 inhibited the binding of 2 nM </strong><strong>[3H]domperidone on dopamine D2Long receptors (in CHO cells). Bottom: </strong><strong>LY404039 stimulated the incorporation of [35S]GTP-g-S into dopamine D2Long </strong><strong>receptors with 50% incorporation occurring at 80 6 15 nM. </strong></p><div><div> </div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Philip Seeman, Department of Pharmacology, University of Toronto

Sellecks pomaglumetad (LY404039) A été cité par 8 Publications

Peripubertal mGluR2/3 Agonist Treatment Prevents Hippocampal Dysfunction and Dopamine System Hyperactivity in Adulthood in MAM Model of Schizophrenia [ Schizophr Bull, 2021, sbab047] PubMed: 33928393
The mGluR2/3 agonist pomaglumetad methionil normalizes aberrant dopamine neuron activity via action in the ventral hippocampus [ Neuropsychopharmacology, 2020, 10.1038/s41386-020-0764-2] PubMed: 32663839
Fully automated head-twitch detection system for the study of 5-HT2A receptor pharmacology in vivo. [ Sci Rep, 2019, 9(1):14247] PubMed: 31582824
Allosteric signaling through an mGlu2 and 5-HT2A heteromeric receptor complex and its potential contribution to schizophrenia. [ Sci Signal, 2016, 9(410):ra5] PubMed: 26758213
Glutamate Drug Reduces Dopamine Inhibition of Phosphorylation [Su P, et al. Synapse, 2015, 70:45–48] PubMed: 26583745
Heterocomplex formation of 5-HT2A-mGlu2 and its relevance for cellular signaling cascades. [Delille HK, et al. Neuropharm, 2012, 62(7):2184-91] PubMed: 22300836
Reduced cAMP, Akt activation and p65-c-Rel dimerization: mechanisms involved in the protective effects of mGluR3 agonists in cultured astrocytes. [Durand D, et al. PLoS One, 2011, 6(7):e22235] PubMed: 21779400
Glutamate agonist LY404,039 for treating schizophrenia has affinity for the dopamine D2High receptor. [Seeman P, et al. Synapse, 2009, 63(10):935-9] PubMed: 19588471

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