Letrozole

Le Letrozole inhibe puissamment l'aromatase dérivée d'une variété de sources différentes, y compris les microsomes placentaires humains, les fractions particulaires de cancer du sein humain, les microsomes ovariens de rat, les cellules MCF-7 transfectées avec l'aromatase (MCF-7Ca), les cellules de choriocarcinome humain JEG-3, les cellules CHO, le tissu ovarien de hamster et les fractions particulaires de cancer du sein humain avec des IC50 de 11, 2, 7, 0,07, 0,07, 1,4, 20 et 0,8 nM. Dans les systèmes non cellulaires, l'IC50 de ce composé est calculée à 1-13 nM. [1] Il inhibe au maximum la production d'œstradiol in vitro dans le tissu ovarien de hamster stimulé par la LH à 0,1 μM avec une IC50 de 0,02 μM et n'affecte pas significativement la production de progestérone jusqu'à 350 μM. Dans le tissu surrénalien de rat stimulé par l'ACTH in vitro, la production d'aldostérone est inhibée avec une IC50 de 210 μM. [2] Ce produit chimique inhibe la croissance des cellules épithéliales de cancer du sein MCF-7 de manière dose-dépendante avec une IC50 de 1 nM. L'inhibition peut être observée même aux très faibles concentrations testées (0,1 nM). Le traitement des cellules épithéliales normales MCF-12A avec ce composé n'a pas affecté leur croissance, même à des concentrations élevées de letrozole (100 nM) ou des temps de culture prolongés. L'administration concomitante de 17-β-estradiol avec celui-ci (10 nM) a diminué l'effet stimulant de l'activité enzymatique des MMP-2 et -9 libérées par l'œstradiol. [3]

Le Letrozole inhibe l'aromatase in vivo avec une ED50 de 1-3 μg/kg p.o. [2] Ce composé présente des effets anti-endocriniens. Il inhibe l'hypertrophie utérine induite par l'androstènedione chez les rates immatures avec une ED50 de 1-3 μg/kg. Chez la rate adulte, ce composé (0,3-1 mg/kg par jour p.o., 14 jours) interrompt complètement la cyclicité ovarienne et réduit le poids utérin et les concentrations sériques d'œstradiol (E2) à un degré similaire à celui observé après ovariectomie. [1] Ce produit chimique induit une régression dose-dépendante des tumeurs mammaires œstrogéno-dépendantes, induites par le 9,10-diméthylbenz-a-anthracène chez les rates adultes. L'ED50 pour celui-ci est déterminée à 10 - 30 µg/kg/jour, avec une inhibition complète à une dose quotidienne de 10 µg/jour. [4] Il produit une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale des cellules MCF-7 transfectées avec le gène de l'aromatase humaine (MCF-7Ca) implantées chez des souris nues athymiques, avec une inhibition complète à 20 mg/kg par jour p.o. [5]

• Activité de l'aromatase placentaire humaine

  L'essai est réalisé dans un volume total de 1 mL à 37 ℃. Sauf indication contraire, le mélange d'incubation contient 11 nM de [4- ¹⁴C] androstène-3, 17-dione ([4- ¹⁴C]A), 24 mM de NADPH (sel tétrasodique Type III), les concentrations appropriées de l'inhibiteur désiré et 120 μg de protéine microsomale. Le (4- ¹⁴C)A est ajouté sous forme de solution dans 1,7 % d'éthanol dans un tampon phosphate de potassium 0,05 M (pH 7,4), de sorte que la concentration finale d'éthanol ne dépasse pas 0,02 % (v/v). La réaction est initiée par l'addition d'enzyme et arrêtée après 20 min par l'addition de 7 volumes d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité sur un mélangeur vortex et centrifugé à 600 g pendant 5 min. La phase aqueuse est ré-extraite avec 7 volumes d'acétate d'éthyle, et les extraits combinés sont évaporés à sec à l'aide d'un Evapo-Mix. Plus de 99 % de la radioactivité du [4- ¹⁴C] ajouté est récupérée en utilisant ce système d'extraction. Le résidu obtenu est dissous dans 150 μL d'acétone, et des aliquotes de 100 μL sont chromatographiées pendant 65 min sur des plaques à couches minces pré-enduites de gel de silice 60 en utilisant acétate d'éthyle : isooctane (140:60, v/v ; système A) ou toluène : chloroforme : méthanol (70:140:20 ; système B). Les zones radioactives de la plaque sont localisées avec un scanner à couches minces Berthold LB 2760. Les pics d'œstradiol (E2) et d'œstrone (E1) radioactifs sont identifiés par comparaison avec des étalons authentiques. La bande de liaison correspondante de gel de silice est transférée dans des flacons contenant 10 mL de liquide de scintillation et comptée avec un système de scintillation liquide 6880.

• Lignées cellulaires

  Human breast cancer cells MCF-7

• Concentrations

  ~100 nM

• Temps dincubation

  1 days

• Méthode

  Cells are seeded in duplicate at 5,000 to 10,000 cells per well in 24-well plates. The day after plating, different concentrations of Letrozole are added. At the end of incubation, cells are trypsinizated and placed in Isotone solution and counted immediately using a Coulter particle-counter.

• Modèles animaux

  Human breast carcinoma xenografts MCF-7 with human aromatase gene (MCF-7Ca)

• Posologies

  20 mg/kg/day

• Administration

  orally administered by gavage once every 2 days