MC1568

MC1568 est un inhibiteur sélectif de l'histone désacétylase de classe II (IIa) (HDAC II) avec une IC50 de 220 nM et une sélectivité de classe II 176 fois supérieure (par rapport à la classe I). Dans les lysats cellulaires de cancer du sein humain ZR-75.1, ce composé (5 μM) ne montre aucune activité inhibitrice contre HDAC1 mais est capable d'inhiber HDAC4. [1] Dans les cellules MCF-7, ce composé (20 μM) augmente l'accumulation d'histones H3 et H4 acétylées, ainsi que les niveaux d'acétyl-tubuline, ce qui indique un effet inhibiteur de cette substance chimique sur HDAC6. [2] Dans les cellules C2C12, ce composé (5 μM) arrête la myogenèse en diminuant l'expression du facteur d'amélioration des myocytes 2D (MEF2D), en stabilisant le complexe HDAC4-HDAC3-MEF2D, et en inhibant l'acétylation de MEF2D induite par la différenciation. [3] Ce composé (5 ou 10 μM) interfère avec les voies de signalisation induisant la différenciation médiées par les RAR et PPARγ. Dans les cellules F9, ce produit chimique bloque spécifiquement la différenciation endodermique bien qu'il n'affecte pas la maturation des cellules promyélocytaires NB4 induite par l'acide rétinoïque. Dans les cellules 3T3-L1, ce composé atténue l'adipogenèse induite par PPARγ. [4]

Chez la souris, le MC1568 (50 mg/kg) montre une inhibition apparente et sélective de HDAC. Dans le muscle squelettique et le cœur, ce composé inhibe l'activité de HDAC4 et HDAC5 sans affecter l'activité de HDAC3, laissant ainsi les complexes MEF2-HDAC dans un état réprimé. [3] Chez les souris rapportant PPRE-Luc, il altère la signalisation PPARγ principalement dans le cœur et les tissus adipeux. [4] Dans une étude récente d'explants pancréatiques, ce produit chimique améliore l'expression de Pax4, un facteur clé requis pour une bonne différenciation des cellules β- et δ- et amplifie les cellules endocrines β- et δ-. [5]

• Inhibition enzymatique de la HD2, HD1-B et HD1-A de maïs.

  L'enzyme libère de l'acide acétique tritié du substrat, qui est quantifié par comptage par scintillation. Les valeurs d'IC50 sont les résultats de déterminations triples. Un échantillon de 50 μL d'enzyme de maïs (à 30 °C) est incubé (30 min) avec 10 μL d'histones de réticulocytes de poulet pré-marquées au [³H]acétate total (2 mg/mL). La réaction est arrêtée par l'ajout de 50 μL de 1 M HCl/0,4 M acétate et 800 μL d'acétate d'éthyle. Après centrifugation (1×10⁴ g, 5 min), une aliquote de 600 μL de la phase supérieure est comptée pour la radioactivité dans 3 mL de cocktail de scintillation liquide. Ce composé est testé à une concentration de départ de 40 μM, et les substances actives sont diluées davantage. Le NaB, le VPA, le TSA, le SAHA, le ⁸⁵ TPX, la HC-toxine et la tubacine sont utilisés comme composés de référence, et des solvants blancs sont utilisés comme contrôles négatifs.

• Lignées cellulaires

  3T3-L1 cells

• Concentrations

  ~10 μM, dissolved in DMSO

• Temps dincubation

  8 days

• Méthode

  The 3T3-L1 cells are propagated and differentiated using a cocktail of isobutylmethylxanthine and insulin. From the second day post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the 3T3-L1 cells are induced by: (1) no induction: at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are incubated with DMSO or this compound. (2) troglitazone: at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are induced with 5 μM troglitazone, this compound or both. (3): at post-confluence and throughout the differentiation period of 8 days, the cells are incubated with either DMSO or this compound. 

• Modèles animaux

  PPRE-Luc transgenic mouse (C57BL/6)

• Posologies

  50 mg/kg

• Administration

  By gavage once a day