MLN2238 (Ixazomib)

N° de catalogueS2180 Lot :S218004

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Données techniques

Formule

C14H19BCl2N2O4
Poids moléculaire 361.03 Numéro CAS 1072833-77-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (199.42 mM)
Ethanol 72 mg/mL (199.42 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description L'Ixazomib (MLN2238) inhibe le site protéolytique (β5) de type chymotrypsine du 20S proteasome avec des IC50 et Ki de 3,4 nM et 0,93 nM respectivement dans des essais acellulaires, et inhibe également les sites protéolytiques de type caspase (β1) et de type trypsine (β2), avec des IC50 de 31 et 3500 nM. L'Ixazomib (MLN2238) induit l'autophagy. Phase 3.
Cibles
20S proteasome
(Cell-free assay)		 20S proteasome
(Cell-free assay)
0.93 nM(Ki) 3.4 nM
In vitro À des concentrations plus élevées, ce composé inhibe également les sites protéolytiques de type caspase (β1) et de type trypsine (β2) avec une IC50 de 31 nM et 3,5 uM, respectivement. Il inhibe les cellules Calu-6 avec une IC50 de 9,7 nM. MLN2238 est un inhibiteur sélectif, puissant et réversible du Proteasome dans les cellules tumorales. Ce composé montre une inhibition réversible du Proteasome dépendante du temps. Ce composé et le Bortezomib montrent tous deux une inhibition réversible du Proteasome dépendante du temps ; cependant, la demi-vie de dissociation du Proteasome pour celui-ci est déterminée à être environ 6 fois plus rapide que celle du Bortezomib (18 et 110 minutes, respectivement). Il se dissocie plus rapidement du Proteasome que le Bortezomib, ce qui est cohérent avec une récupération plus rapide de l'activité du Proteasome observée dans l'essai Proteasome-Glo. Il a un effet pharmacodynamique tumoral global plus important que le Bortezomib, évalué par l'inhibition du 20S. Ce composé est la forme biologiquement active du MLN9708.
In vivo MLN2238 induit une réponse pharmacodynamique plus importante que le Bortezomib dans les tumeurs xénogreffées. Ce composé montre une inhibition maximale et soutenue du Proteasome tumoral plus importante par rapport au Bortezomib dans les modèles de xénogreffes. Ces résultats confirment que l'exposition améliorée de la tumeur observée avec cet agent se traduit par une réponse pharmacodynamique tumorale améliorée, à la fois au niveau et en aval du Proteasome. Il montre une activité antitumorale dans le modèle de xénogreffe CWR22. Ce produit chimique montre des réponses pharmacodynamiques tumorales plus importantes dans les xénogreffes WSU-DLCL2 par rapport au Bortezomib. De même, le traitement au Bortezomib n'a entraîné qu'une légère augmentation des niveaux de GADD34 dans les tumeurs xénogreffées WSU-DLCL2, alors qu'il induit fortement son expression. Ce composé présente un profil pharmacodynamique et une activité antitumorale améliorés par rapport au Bortezomib dans les modèles OCI-Ly10 et PHTX22L.
Caractéristiques Un inhibiteur de Proteasome de première classe qui a amélioré la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'activité antitumorale dans les études précliniques.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Dosage de Kinase

    Les cellules Calu-6 sont cultivées dans du MEM contenant 10 % de sérum bovin fœtal et 1 % de pénicilline/streptomycine et ensemencées 1 jour avant le début de l'expérience à 1 × 104 cellules par puits dans une plaque à 384 puits. L'activité du Proteasome est évaluée en surveillant l'hydrolyse du substrat de type chymotrypsine Suc-LLVY-aminoluciférine en présence de luciférase à l'aide des réactifs du test Proteasome-Glo conformément aux instructions du fabricant. La luminescence est mesurée à l'aide d'un instrument LEADseeker.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    Calu-6 cells

  • Concentrations

    ~10 nM

  • Temps dincubation

    1 hour or 30 minutes

  • Méthode

    Calu-6 cells are cultured in MEM containing 10% FBS and 1% penicillin/streptomycin and plated 1 day before the start of the experiment at 1 × 104 cells per well in a 384-well plate. For IC50 determinations, cells are treated with varying concentrations of Bortezomib or this compound in DMSO (0.5% final, v/v) for 1 hour at 37 °C. For reversibility experiments, cells are treated with either 1 μM Bortezomib or this chemical for 30 minutes at 37 °C and then washed thrice in medium to remove the Bortezomib or this agent. Cells are incubated for an additional 4 hours at 37 °C, after which the medium is removed and replaced with fresh medium.
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    CB-17 SCID mice are subcutaneously inoculated with MM.1S cells

  • Posologies

    11 mg/kg

  • Administration

    Twice weekly for 3 weeks (i.v.)

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20160034/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21903769/

Validation du produit par le client

Primary myoblasts from patient 2 harboring a homozygous Arg555Trp DYSF mutation that were treated with the indicated amounts of MLN2238 for 24 hours.

Données de [ Sci Transl Med , 2014 , 6(250), 250ra112 ]

Other proteasome inhibitors that trigger Mcl-1<sup>128-350</sup> generation and c-Jun upregulation. MM.1S cells were treated with carfilzomib (Carf), ixazomib (Ixaz), MG-132 (MG), or left untreated. After 24 h, total cell lysate was immunoblotted with Mcl-1, c-Jun and Tubulin.

Données de [ Cancer Lett , 2014 , 343(2), 286-94 ]

Nrf2 bound to ARE sequences was measured by immunoassay in nuclear extracts from K562 cells after treatment with tBHQ, bortezomib and MLN 2238.

Données de [ Hemoglobin , 2014 , 38(3), 188-95 ]

<p>Starved WT keratinocytes were treated without (lane 1) or with high calcium (lanes 2-5) in presence of indicated amount of proteasome inhibitor MLN2238 (lane 2-4) for 12 hrs as indicated. Cells were then subjected to immunoblotting analyses using anti-Ctip2 antibody. β-Actin, loading control. All experiments were performed in triplicates.</p>

Données de [ J Cell Sci , 2012 , 125(Pt 23), 5733-44 ]

Sellecks MLN2238 (Ixazomib) A été cité par 71 Publications

Structural basis for allosteric modulation of M. tuberculosis proteasome core particle [ Nat Commun, 2025, 16(1):3138] PubMed: 40169579
A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Enhancing T cell cytotoxicity in multiple myeloma with bispecific αPD-L1 × αCD3 T cell engager-armed T cells and low-dose bortezomib therapy [ Biomed Pharmacother, 2025, 184:117878] PubMed: 39891948
High-Throughput Drug Screening of Clear Cell Ovarian Cancer Organoids Reveals Vulnerability to Proteasome Inhibitors and Dinaciclib and Identifies AGR2 as a Therapeutic Target [ Cancer Res Commun, 2025, 5(6):1018-1033] PubMed: 40459063
Integrated transcriptomics- and structure-based drug repositioning identifies drugs with proteasome inhibitor properties [ Sci Rep, 2024, 14(1):18772] PubMed: 39138277
A combinatorial therapeutic approach to enhance FLT3-ITD AML treatment [ Cell Rep Med, 2023, 10.1016/j.xcrm.2023.101286] PubMed: 37951217
Targeting ITGB4/SOX2-driven lung cancer stem cells using proteasome inhibitors [ iScience, 2023, 26(8):107302] PubMed: 37554452
Dual inhibition of HSF1 and DYRK2 impedes cancer progression [ Biosci Rep, 2023, 43(1)BSR20222102] PubMed: 36622366
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 11(5):e0190423] PubMed: 37750732
Proteasome inhibition as a therapeutic target for the fungal pathogen Cryptococcus neoformans [ Microbiol Spectr, 2023, 10.1128/spectrum.01904-23] PubMed: 37750732

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