MLN8054

N° de catalogueS1100 Lot :S110001

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Données techniques

Formule

C25H15ClF2N4O2
Poids moléculaire 476.86 Numéro CAS 869363-13-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 95 mg/mL (199.21 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description MLN8054 est un inhibiteur puissant et sélectif d'Aurora A avec une IC50 de 4 nM dans les cellules d'insectes Sf9. Il est plus de 40 fois plus sélectif pour Aurora A que pour Aurora B. Phase 1.
Cibles
Aurora A
(Sf9 cells)		 Aurora B
(Sf9 cells)
4 nM 172 nM
In vitro MLN8054 est un inhibiteur réversible, compétitif de l'ATP, de la kinase recombinante Aurora A avec une IC50 de 4 nM, qui présente une activité inhibitrice >40 fois plus sélective pour Aurora A par rapport à Aurora B. In vitro, ce composé présente une activité d'inhibition de la croissance sur diverses lignées cellulaires d'origines tissulaires diverses avec des valeurs d'IC50 allant de 0,11 μM à 1,43 μM. De plus, il inhibe sélectivement Aurora A par rapport à Aurora B dans les cellules cultivées, et inhibe la prolifération cellulaire en favorisant l'accumulation de G2/M et les défauts du fuseau dans plusieurs lignées de cellules tumorales humaines cultivées. Une étude récente montre que ce produit chimique sensibilise le cancer de la prostate résistant aux androgènes à la radiation en inhibant l'Aurora A kinase, ce qui est associé à des ruptures double-brin de l'ADN soutenues.
In vivo Chez les souris porteuses de tumeurs HCT-116, le MLN8054, administré par voie orale à 3 mg/kg, 10 mg/kg et 30 mg/kg une fois par jour, entraîne une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale (TGI : 76 % et 84 % pour 10 mg/kg et 30 mg/kg). Ce composé montre également une activité antitumorale similaire dans la xénogreffe tumorale PC-3 chez les souris nues. Chez les animaux porteurs de xénogreffes HCT-116, il induit une coloration de l'ADN et de la tubuline du tissu tumoral dans la zone nucléaire et le corps cellulaire, ce qui est compatible avec un phénotype sénescent en augmentant l'activité de la bêta-galactosidase associée à la sénescence.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais enzymatiques

    Les protéines recombinantes murines MLN8054 et Aurora Kinase sont exprimées dans des cellules Sf9 et purifiées par chromatographie d'affinité GST. Le substrat peptidique pour Aurora Kinase est conjugué avec de la biotine (Biotin-GLRRASLG). L'Aurora Kinase (5 nM) est testée dans 50 mM Hepes (pH 7,5)/10 mM MgCl2/5 mM DTT/0,05 % Tween 20/2 μM de substrat peptidique/3,3 μCi/ml [γ-33P]ATP à 2 μM en utilisant des Image FlashPlates. L'Aurora Kinase (2 nM) est testée avec 10 μM de peptide biotinylé Biotin-TKQTARKSTGGKAPR dans 50 mM Tricine (pH 8,0)/2,5 mM MgCl2/5 mM DTT/10 % glycérol/2 % BSA/40 μCi/ml [γ-33P]ATP à 250 μM. Les conditions pour tous les autres tests de kinase in vitro sont disponibles sur demande. Ce composé est analysé dans un criblage de 226 kinases à une concentration de composé de 1 μM avec une concentration d'ATP de 10 μM pour tous les tests.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    HCT-116, SW480, DLD-1, MCF-7, MDA-MB-231, Calu-6, H460, SKOV-3 and PC-3 cells

  • Concentrations

    0.04-10 mM

  • Temps dincubation

    96 hours

  • Méthode

    Human tumor cell lines are grown in 96-well cell culture dishes according to the distributor's recommendations. MLN8054, diluted in DMSO, is added to the cells in 2-fold serial dilutions to achieve final concentrations ranging from 10 mM to 0.04 mM. This compound at each dilution is added in triplicate with each replicate on a separate plate. Cells treated with DMSO (n = 6 wells per plate; 0.2% final concentration) serves as the untreated control. The cells are treated with this chemical for 96 hours at 37 °C in a humidified cell culture chamber. Cell viability in each cell line is measured by using the Cell Proliferation ELISA, BrdU colorimetric kit according to the manufacturer's recommendation
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    HCT-116 and PC-3 cells are injected s.c. into the right flank of nude mice.

  • Posologies

    ≤30 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17360485/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21514073/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20197380/

Validation du produit par le client

<p>Stacked column graphic representing  the effect of the small molecule MLN8054 throughout oocyte developmental progress, namely during metaphase I, telophase I and metaphase II oocytes in different conditions.</p>

, 2013 , Professora Dra.maria Gabriela Rodrigues(DBA/FCUL)

<p>Aurora A and Aurora B activities do not influence the timing of CENP-A assembly. (A) A nascent pool of CENP-A-SNAP was pulse labeled in randomly cycling HeLa cells during which either Aurora A or Aurora B activity was inhibited by treatment with 1µM of MLN8054 or 2µM of ZM447439, respectively. Cells were fixed and counterstained for cyclin B1, CENP-T and with DAPI to indicate G2 status, centromeres and DNA, respectively. Effective kinase inhibition was evident from chromosome segregation defects in mitosis after Aurora A inhibition [indicated by an asterisk and (Hoar et al., 2007)] prior to subsequent CENP-A assembly in G1 or after Aurora B inhibition resulting in cytokinesis failure and multinucleated cells [asterisk and (Ditchfield et al., 2003)]. Representative images of cells in G1 (low cyclin B) and G2 phase (high cyclin B) are shown. (B) Experiment as in A except  that  cells  were  treated  for  one  hour  with  either  Roscovitine  alone  or  in  combination  with  MLN8054  or ZM447439 prior to fixation. Percentage of cells assembling CENP-A-SNAP is indicated [either percent of total cells (in top panel, G1 phase) or percent of cyclin B1 positive cells (bottom panel, G2 phase)]. </p>

Données de [ Dev Cell , 2012 , 22, 52-63 ]

<p>Western blot analysis of p-Aurora A and Aurora A. 0-10μM MLN8054 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, 2011 , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks MLN8054 A été cité par 51 Publications

Detection of senescence using machine learning algorithms based on nuclear features [ Nat Commun, 2024, 15(1):1041] PubMed: 38310113
CENP-E activation by Aurora A and B controls kinetochore fibrous corona disassembly [ Nat Commun, 2023, 14(1):5317] PubMed: 37658044
Mitotic DNA damage promotes chromokinesin-mediated missegregation of polar chromosomes in cancer cells [ Mol Biol Cell, 2023, 34(5):ar47] PubMed: 36989031
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
PD-LI promotes rear retraction during persistent cell migration by altering integrin β4 dynamics [ Cell Rep, 2022, 39(2):110690] PubMed: 35417684
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Targeting Aurora B kinase prevents and overcomes resistance to EGFR inhibitors in lung cancer by enhancing BIM- and PUMA-mediated apoptosis [ Cancer Cell, 2021, S1535-6108(21)00383-4] PubMed: 34388376
Inhibition of CDK4/6 promotes CD8 T-cell memory formation [ Cancer Discov, 2021, candisc.1540.2020] PubMed: 33941591
PARP1 and CHK1 coordinate PLK1 enzymatic activity during the DNA damage response to promote homologous recombination-mediated repair [ Nucleic Acids Res, 2021, gkab584] PubMed: 34197606
Size-Selective VAILase Proteolysis Provides Dynamic Insights into Protein Structures [ Anal Chem, 2021, 93(30):10653-10660] PubMed: 34291915

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