PF-04217903

N° de catalogueS1094 Lot :S109403

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Données techniques

Formule

C19H16N8O
Poids moléculaire 372.38 Numéro CAS 956905-27-4
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 75 mg/mL (201.4 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le PF-04217903 est un inhibiteur sélectif ATP-compétitif de c-Met avec un IC50 de 4,8 nM dans la lignée cellulaire A549, susceptible aux mutations oncogéniques (aucune activité sur le mutant Y1230C). Phase 1.
Cibles
c-Met
(A549 cells)
4.8 nM
In vitro Étant plus sélectif que la staurosporine ou le PF-02341066, le PF-04217903 présente une sélectivité >1000 fois supérieure pour c-Met par rapport à un panel de 208 kinases, bien que plus susceptible aux mutations oncogéniques de c-Met qui atténuent la puissance que le PF-02341066. En plus du c-Met WT, ce composé affiche une puissance similaire pour inhiber l'activité de c-Met-H1094R, c-Met-R988C et c-Met-T1010I avec des IC50 de 3,1 nM, 6,4 nM et 6,7 nM, respectivement, mais n'a aucune activité inhibitrice contre c-Met-Y1230C avec un IC50 >10 μM. Ce produit chimique en combinaison avec le sunitinib inhibe significativement les cellules endothéliales, mais pas les cellules tumorales B16F1, Tib6, EL4 et LLC Il inhibe significativement la croissance clonogénique de LXFA 526L et LXFA 1647L avec des valeurs d'IC50 de 16 nM et 13 nM, respectivement, produisant un effet additif en combinaison avec le cétuximab. Ce composé inhibe puissamment les processus dépendants de c-Met tels que la croissance cellulaire, la motilité, l'invasion et la morphologie d'une variété de cellules tumorales. Son traitement (2 μM) a augmenté la mort cellulaire des cellules GTL-16, ce qui implique la régulation négative des protéines phosphorylées 4E-BP1, associées à ERK/MAPK et de la voie PI3K/AKT.
In vivo Bien qu'incapable d'inhiber la croissance tumorale dans les modèles tumoraux B16F1 et Tib6 sensibles au sunitinib, la combinaison de PF-04217903 et de sunitinib inhibe significativement la croissance tumorale dans les modèles tumoraux EL4 et LLC résistants au sunitinib par rapport au sunitinib ou à ce composé seul, en bloquant significativement l'expansion vasculaire, indiquant un rôle fonctionnel pour l'axe HGF/c-Met dans les tumeurs résistantes au sunitinib.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Phosphorylation cellulaire de c-Met par ELISA

    Les cellules A549 avec c-Met WT humain endogène sont ensemencées dans des plaques de 96 puits dans un milieu de croissance et cultivées pendant une nuit. Le deuxième jour de l'essai, le milieu de croissance est remplacé par un milieu sans sérum (avec 0,04 % de BSA). Des dilutions en série de ce composé sont ajoutées à chaque puits, et les cellules sont incubées à 37 °C pendant 1 heure. Ensuite, 40 ng/mL de HGF sont ajoutés aux cellules pendant 20 minutes. Les cellules sont lavées une fois avec du HBSS supplémenté avec 1 mM de Na3VO4, et les lysats protéiques sont générés à partir des cellules en utilisant un tampon de lyse. La phosphorylation de c-Met est évaluée par une méthode ELISA utilisant des anticorps de capture spécifiques pour c-Met et un anticorps de détection spécifique pour les résidus de tyrosine phosphorylés. Les plaques recouvertes d'anticorps sont incubées en présence de lysats protéiques à 4 °C pendant une nuit et lavées sept fois avec du Tween 20 à 1 % dans du PBS. Le HRP-PY20 (anti-phosphotyrosine conjugué à la peroxydase de raifort) est dilué à 1:500 dans un tampon de blocage et ajouté à chaque plaque pendant 30 minutes. Les plaques sont ensuite lavées à nouveau, et le substrat TMB peroxydase est ajouté pour initier la réaction colorimétrique dépendante du HRP et la réaction est arrêtée par l'ajout de H2SO4 0,09 N. Les points finaux de l'ELISA sont l'absorbance mesurée à 450 nm à l'aide d'un spectrophotomètre. La valeur IC50 est calculée par ajustement de la courbe dose-réponse utilisant une méthode analytique à quatre paramètres basée sur Microsoft Excel.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    B16F1, Tib6, EL4, and LLC, HUVECs and C166 cells

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentrations ~2 μM

  • Temps dincubation

    4 days

  • Méthode

    Cells are treated with different concentrations of PF-04217903 for 4 days. Cell proliferation is assessed by counting content of each well using a Coulter counter machine.
Étude animale :[2]
  • Modèles animaux

    Immunodeficient nude mice (nu/nu) subcutaneously implanted with tumor cell lines B16F1, EL4, LLC, or Tib6

  • Posologies

    45 mg/kg

  • Administration

    Orally

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19459657/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20952508/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21273060/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21936566/

Validation du produit par le client

Clonogenicity of LXFA 526L and LXFA 1647L with titration of the MET inhibitor PF-04217903 and combination of PF-04217903 at 0.1 uM with 0.66 uM cetuximab.

Données de [ Eur J Cancer , 2011 , 47(8), 1231-43 ]

<p>Western blot analysis of c-Met, MAPK and Akt. 0-100nM PF04217903 was added.</p><div><div> </div></div><p> </p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

(A) p-MET, p-eIF4E, and p-ERK1/2 levels in S462 cells 24 hours after treatment with 1 μM PF04217903 and 750 nM PD901. (B) Change in cell number after treatment with 1 μM PF04217903 (PF903) and/or 750 nM PD901. Graph represents the average log2 of fold change in cell number 72 hours after treatment relative to time 0 (mean ± SD, n = 3).

Données de [ , , J Clin Invest, 2016, 126(6):2181-90 ]

MET signaling inhibition attenuated the invasion and metastasis-promoting effects induced by VEGF inhibition in hepa1-6 orthotopic models. Inhibitory effects of VEGF antibody, PF-04217903 alone, and their combination on HCC growth and intrahepatic metastasis in the hepa1-6 orthotopic models. Tumor volumes and numbers of tumor foci in the orthotopic implantation models were measured and quantified.

Données de [ , , J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93 ]

Sellecks PF-04217903 A été cité par 24 Publications

Divergent Polypharmacology-Driven Cellular Activity of Structurally Similar Multi-Kinase Inhibitors through Cumulative Effects on Individual Targets [ Cell Chem Biol, 2019, 10.1016/j.chembiol.2019.06.003] PubMed: 31257184
Liver X Receptor Agonism Sensitizes a Subset of Hepatocellular Carcinoma to Sorafenib by Dual-Inhibiting MET and EGFR. [ Neoplasia, 2019, 22(1):1-9] PubMed: 31751859
Off-target based drug repurposing opportunities for tivantinib in acute myeloid leukemia [ Sci Rep, 2019, 9(1):606] PubMed: 30679640
DRUGPATH - a novel bioinformatic approach identifies DNA-damage pathway as a regulator of size maintenance in human ESCs and iPSCs [ Sci Rep, 2019, 9(1):1897] PubMed: 30760778
Hgf/Met activation mediates resistance to BRAF inhibition in murine anaplastic thyroid cancers. [ J Clin Invest, 2018, 128(9):4086-4097] PubMed: 29990309
The dual blockade of MET and VEGFR2 signaling demonstrates pronounced inhibition on tumor growth and metastasis of hepatocellular carcinoma [Zhang Y, et al. J Exp Clin Cancer Res, 2018, 37(1):93] PubMed: 29712569
MET-targeting antibody (emibetuzumab) and kinase inhibitor (merestinib) as single agent or in combination in a cancer model bearing MET exon 14 skipping. [ Invest New Drugs, 2018, 36(4):536-544] PubMed: 29188469
Reactive Neutrophil Responses Dependent on the Receptor Tyrosine Kinase c-MET Limit Cancer Immunotherapy. [ Immunity, 2017, 47(4):789-802] PubMed: 29045907
Cabozantinib Eradicates Advanced Murine Prostate Cancer by Activating Antitumor Innate Immunity. [ Cancer Discov, 2017, 7(7):750-765] PubMed: 28274958
Cotargeting MNK and MEK kinases induces the regression ofNF1-mutant cancers [ J Clin Invest., 2016, 126(6):2181-2190] PubMed: None

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