R406 (free base)

N° de catalogueS1533 Lot :S153301

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Données techniques

Formule

C22H23FN6O5
Poids moléculaire 470.45 Numéro CAS 841290-80-0
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 21 mg/mL (44.63 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description R406 (free base) est un puissant inhibiteur de Syk avec un IC50 de 41 nM dans un essai acellulaire, il inhibe fortement Syk mais pas Lyn, et est 5 fois moins puissant sur Flt3. Ce composé déclenche l'apoptose. Phase 1.
Cibles
FLT3 Syk
(Cell-free assay)
41 nM
In vitro R406 (free base) est un inhibiteur de Syk compétitif de l'ATP avec une valeur de Ki de 30 nM. Ce composé inhibe sélectivement la signalisation dépendante de Syk avec des valeurs d'EC50 allant de 33 nM à 171 nM, plus puissamment que les voies indépendantes de Syk dans différentes cellules. Il inhibe la prolifération cellulaire d'un large panel de lignées cellulaires de lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) à des valeurs d'EC50 allant de 0,8 μM à 8,1 μM. Ce traitement chimique (1 μM ou 4 μM) induit l'activation des caspases 9 et 3, mais pas de la caspase 8, entraînant une apoptose significative de la majorité des lignées cellulaires DLBCL. Le prétraitement avec ce composé bloque complètement la phosphorylation de SYK525/526 et la phosphorylation dépendante de SYK de BLNK dans les DLBCL sensibles au R406 suite à la réticulation du récepteur des lymphocytes B (BCR). Il diminue potentiellement les niveaux d'ARNm de MMP-9 de 2,8 et 4,3 fois par rapport aux contrôles après 24 et 48 heures de traitement, respectivement, et réduit la capacité invasive des cellules RL.
In vivo Le R406 (free base) a montré son efficacité dans un certain nombre de modèles animaux de troubles immunitaires. L'administration orale de ce composé chez des souris atteintes d'inflammation à médiation par des complexes immuns inhibe de manière significative la réaction d'Arthus passive inverse cutanée d'environ 72 % et 86 % à 1 mg/kg et 5 mg/kg, respectivement, par rapport au contrôle. Le traitement avec ce composé à 10 mg/kg réduit de manière significative l'inflammation et l'enflure, diminue l'arthrite progressive à un niveau inférieur chez les souris défiées par un anticorps anticollagène passif, et retarde l'apparition et réduit l'épaississement de la patte et l'arthrite clinique d'environ 50 % dans le modèle de souris à transfert de sérum K/BxN.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Tests kinases par polarisation de fluorescence in vitro

    Le R406 (free base) est dilué en série dans du DMSO puis dilué à 1 % de DMSO dans un tampon kinase (20 mM HEPES, pH 7,4, 5 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0,1 mg/mL de BGG acétylé). L'ATP et le substrat dans le tampon kinase sont ajoutés à température ambiante, ce qui résulte en une concentration finale de DMSO de 0,2 %. Les réactions kinases sont effectuées dans un volume final de 20 μL contenant 5 μM de substrat peptidique HS1 et 4 μM d'ATP et démarrées par l'ajout de 0,125 ng de Syk dans le tampon kinase. La réaction est laissée se dérouler pendant 40 minutes à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 20 μL de mélange de trempe PTK contenant de l'EDTA/anticorps anti-phosphotyrosine (1X final)/traceur phosphopeptidique fluorescent (0,5X final) dilué dans le tampon de dilution FP. La plaque est incubée pendant 30 minutes dans l'obscurité à température ambiante, puis lue sur un lecteur de plaques à polarisation de fluorescence Polarion. Les données sont converties en quantité de phosphopeptide présente en utilisant une courbe d'étalonnage générée par compétition avec le phosphopeptide compétiteur fourni dans le kit d'essai de la tyrosine kinase. Pour la détermination de l'IC50, ce composé est testé à onze concentrations en double et l'ajustement de la courbe est effectué par analyse de régression non linéaire à l'aide du logiciel Prism GraphPad.
Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    DHL4, DHL6, DHL8, DHL10, Wsu-NHL, Karpas422 (K422), OCI LY1, LY3, LY4, LY7, LY10, LY18, LY19, Pfeiffer, and Toledo

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO at a concentration of 10 mM, final concentrations ~ 5 μM

  • Temps dincubation

    72 or 96 hours

  • Méthode

    DLBCL cell lines are treated with serial dilutions of R406 (free base) (0.3, 0.6, 1.25, 2.5, or 5 μM) for 72 or 96 hours. Thereafter, cellular proliferation is determined by MTT assay, and cell apoptosis is assessed by using annexin V–FITC/propidium iodide (PI) staining. For the determination of caspase 9, 8, and 3, cells are lysed, size-fractionated by polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE), and immunoblotted.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Female C57BL/6 mice challenged intravenously with 1% ovalbumin (OVA) in saline (10 mg/kg) containing 1% Evans blue dye, female Balb/c mice with the anticollagen antibody-induced arthritis, and female C57BL/6 mice with arthritis induced by intraperitoneal

  • Posologies

    ~10 mg/kg/day

  • Administration

    Orally (prodrug R788)

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16946104/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18006696/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21926965/

Validation du produit par le client

<p>(C) Z-138 and JEKO-1 cells were simultaneously  exposed  to sorafenib and R406  at  the  indicated doses, and cell viability was determined at 48 hours by annexin  V/PI  staining.  Bars represent the mean ± SD of 3 independent experiments. CI value is indicated for each combination. (D)  Primary MCL cells from 7 patients were simultaneously exposed to sorafenib and R406 at the indicated doses for 48 hours, and cell viability was determined as above. Bars represent the mean ± SEM of all the samples analyzed. CI value is indicated for each combination.</p>

Données de [ Clin Cancer Res , 2013 , 19(3), 586-597 ]

BV-2 microglial cells were treated with vehicle or pre-treated with R406 (1 μM, Syk inhibitor) for 30min before TDB and/or LPS stimulation. Total cell lysates were subjected to SDS-PAGE followed by immunoblotting analysis.

Données de [ , , Mol Neurobiol, 2018, doi: 10.1007/s12035-018-1135-4 ]

Sellecks R406 (free base) A été cité par 108 Publications

R406 and its structural analogs reduce SNCA/α-synuclein levels via autophagic degradation [ Autophagy, 2025, 1-17.] PubMed: 40143425
TLR4 endocytosis and endosomal TLR4 signaling are distinct and independent outcomes of TLR4 activation [ EMBO Rep, 2025, 10.1038/s44319-025-00444-2] PubMed: 40204912
Hypoxia promotes metastasis by relieving miR-598-3p-restricted glycolysis in gastric cancer [ J Transl Med, 2024, 22(1):283] PubMed: 38491378
DNA hypomethylation of Syk induces oxidative stress and apoptosis via the PKCβ/P66shc signaling pathway in diabetic kidney disease [ FASEB J, 2024, 38(6):e23564] PubMed: 38522019
Loss of NF1 in Melanoma Confers Sensitivity to SYK Kinase Inhibition [ Cancer Res, 2023, 83(2):316-331] PubMed: 36409827
Identification of new drugs to counteract anti-spike IgG-induced hyperinflammation in severe COVID-19 [ Life Sci Alliance, 2023, 6(11)e202302106] PubMed: 37699657
Interleukin 33-mediated inhibition of A-type K+ channels induces sensory neuronal hyperexcitability and nociceptive behaviors in mice [ Theranostics, 2022, 12(5):2232-2247] PubMed: 35265208
B-cell antigen receptor expression and phosphatidylinositol 3-kinase signaling regulate genesis and maintenance of mouse chronic lymphocytic leukemia [ Haematologica, 2022, 107(8):1796-1814] PubMed: 35021605
Polyaniline-Based Glyco-Condensation on Au Nanoparticles Enhances Immunotherapy in Lung Cancer [ ACS Appl Mater Interfaces, 2022, 14(21):24144-24159] PubMed: 35579575
Spleen tyrosine kinase regulates keratinocyte inflammasome activation and skin inflammation induced by UVB irradiation [ Free Radic Biol Med, 2022, S0891-5849(22)00004-1] PubMed: 35007704

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