Pracinostat (SB939)

Le Pracinostat (SB939) présente une sélectivité 100 fois supérieure pour les HDAC que pour les enzymes non-HDAC, les récepteurs et les canaux ioniques liés au Zn. Ce composé est un puissant inhibiteur des isoenzymes HDAC de classe I, HDAC1, HDAC2, HDAC3 et HDAC8, avec des valeurs d'IC50 allant de 43 nM à 140 nM. Il inhibe significativement les isoenzymes HDAC de classe II, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 et HDAC10, avec des valeurs d'IC50 allant de 40 nM à 137 nM, à l'exception de HDAC6 qui présente un IC50 de 1008 nM. Il inhibe nettement HDAC11 des enzymes HDAC de classe IV avec un IC50 de 93 nM, mais ne montre aucune activité inhibitrice contre SIRT 1 des HDAC de classe III. Ce produit chimique montre une activité antiproliférative significative contre une grande variété de lignées de cellules tumorales, en particulier les cellules de leucémie et les cellules de lymphome cutané à cellules T, avec des valeurs d'IC50 allant de 50 nM (cellules H9) à 170 nM (cellules HEL92.1.7). [1]

L'administration de ce composé (25 mg/kg à 100 mg/kg) montre une efficacité antitumorale dose-dépendante dans un modèle de souris xénogreffe de cancer colorectal humain (HCT-116). Ceci est environ deux fois plus efficace que le SAHA : ce produit chimique provoquant une inhibition de la croissance tumorale de 94 % contre 48 % pour le SAHA, les deux étant à la dose maximale tolérée. L'administration orale de cet agent à une dose de 50 mg/kg ou 75 mg/kg dans le modèle de souris génétique APC^min de cancer du côlon à un stade précoce réduit notablement le nombre de tumeurs, diminue les scores hémocultes cumulatifs et augmente plus efficacement les valeurs d'hématocrite. [1]

• Essai enzymatique HDAC

  Toutes les enzymes HDAC recombinantes, à l'exception de SIRT1, sont clonées et exprimées chez S*BIO. Le mélange réactionnel contenant 2,5 ou 5 μL de l'isoenzyme HDAC, le tampon d'essai (25 mM Tris-HCl, pH 7,5 ; 137 mM NaCl ; 2,7 mM KCl, 1 mM MgCl₂ et 1 mg/mL BSA), différentes concentrations de ce composé, et le substrat fluorogène de désacétylase Flour de LysTM dans un volume de réaction total de 33 μL est incubé à température ambiante pendant 2 heures. 16 μL de révélateur Flour de LysTM sont ajoutés et incubés pendant 10 minutes supplémentaires. La lumière émise est mesurée à 460 nm dans un lecteur de microplaques. Les valeurs d'IC50 sont générées à l'aide du logiciel XLfit.

• Lignées cellulaires

  HCT116, A2780, ACHN, MCF7, HL-60, et al.

• Concentrations

  Dissolved in DMSO (stock concentration, 10 mM), final concentrations 1.5 nM to 100 μM

• Temps dincubation

  96 hours

• Méthode

  Cells are seeded in 96-well plates in the log growth phase at a predetermined optimal density, and rested for 24 hours (adherent cells) or 2 hours (suspension cells), respectively. They are exposed to different concentrations of this compound for 96 hours. Cell proliferation assays are done using either the CyQUANT cell proliferation assay kit for adherent cells or the CellTiter96 Aqueous One solution cell proliferation kit for suspension cells.

• Modèles animaux

  BALB/c nude mice bearing HCT-116 human colon cancer xenografts, Male and APC^min mice

• Posologies

  25, 50, 75, or 100 mg/kg

• Administration

  Oral gavage once daily