SGI-1776 free base

En plus de Pim, SGI-1776 cible également puissamment FLT3 (IC50 = 44nM). Le traitement des cellules LMA avec SGI-1776 entraîne une induction d'apoptose dépendante de la concentration. Il est important de noter que SGI-1776 est également cytotoxique dans les cellules primaires LMA, quel que soit le statut de mutation de FLT3 et entraîne une diminution de la protéine Mcl-1. [1]Le traitement des cellules LLC avec SGI-1776 entraîne une induction d'apoptose dépendante de la concentration. SGI-1776 induit l'apoptose dans la LLC et le mécanisme implique une réduction de Mcl-1. Une induction de l'apoptose couplée à l'inhibition de la synthèse de l'ARN est observée dans les cellules LLC traitées avec SGI-1776. [2] SGI-1776 présente une activité cytotoxique in vitro avec une IC50 relative médiane de 3,1 mM. SGI-1776 induit une inhibition de la croissance tumorale répondant aux critères d'une activité EFS T/C intermédiaire dans 1 des 39 modèles évaluables. En revanche, SGI-1776 induit des réponses complètes des MV4;11 sous-cutanées. [3]

Conformément aux données de lignées cellulaires, des études de modèles de xénogreffes chez des souris porteuses de tumeurs MV-4-11 montrent une efficacité avec le SGI-1776. [1] Le SGI-1776 a montré une activité préclinique contre des modèles de lignées cellulaires de leucémie et de tumeurs solides avec des valeurs d'IC50 de 0,005 à 11,68 mM. Le SGI-1776 induit des différences significatives dans la distribution de l'EFS in vivo dans 9 des 31 xénogreffes de tumeurs solides et dans 1 des 8 des xénogreffes de LLA évaluables. [3]

• Tests Kinase

  L'inhibition de la kinase est mesurée par l'utilisation de dosages radiométriques effectués par le service KinaseProfiler. Les dosages contiennent un substrat peptidique, des kinases humaines recombinantes purifiées connues, de l'ATP marqué au gamma, des ions magnésium et une concentration fixe (1 μM) de SGI-1776. Dans un volume de réaction final de 25 μL, 5 à 10 mU de Pim1/2/3 sont incubés avec 8 mM de MOPS, pH 7,0 ; 0,2 mM d'acide éthylènediaminetétraacétique ; 100 μM de KKRNRTLTV ; 10 mM d'acétate de magnésium ; et [γ-³²P-ATP]. La réaction est initiée par l'ajout du mélange MgATP. Après incubation pendant 40 minutes à température ambiante, la réaction est arrêtée par l'ajout de 5 μL d'une solution d'acide phosphorique à 3 %. Ensuite, 10 μL de la réaction sont déposés sur un filtre P30 et lavés 3 fois pendant 5 minutes dans de l'acide phosphorique à 75 mM et une fois dans du méthanol avant d'être séchés et mesurés à l'aide d'un compteur à scintillation.

• Lignées cellulaires

  MV-4-11, MOLM-13, and OCI-AML-3 cell lines

• Concentrations

  0.1-10 μM

• Temps dincubation

  24 hours

• Méthode

  Cells are cultured in IMDM (ATCC) supplemented with 10% FBS and grown in a 37^oC incubator with 5% CO₂. Cells are routinely tested for Mycoplasma infection using a commercially available kit. Cells are treated with DMSO or various concentrations of SGI-1776 for 24 hours. Cells (1×10⁶) are washed, then resuspended in 100 μL of annexin binding buffer, mixed with 5 μL of FITC solution and 5 μL of propidium iodide (PI; 50 μg/mL) solution. For each sample, 1×10⁴ cells are measured using a Becton Dickinson FACSCalibur flow cytometer.

• Modèles animaux

  Female cNOD-SCID mice

• Posologies

  75 mg/kg and 200 mg/kg

• Administration

  Administered via oral gavage (PO) on a daily ×5/week or twice/week schedu