Semagacestat (LY450139)

N° de catalogueS1594 Lot :S159402

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Données techniques

Formule

C19H27N3O4
Poids moléculaire 361.44 Numéro CAS 425386-60-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 73 mg/mL (201.96 mM)
Ethanol 41 mg/mL (113.43 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Homogeneous suspension
0.5% methylcellulose

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 10.000mg/ml (27.67mM) Taking the 1 mL working solution as an example, take 10 mg of this product, add it to 1 ml of 0.5% methylcellulose clear solution, and mix evenly to form a uniform suspension. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Semagacestat (LY450139) est un bloqueur de la γ-sécrétase pour Aβ42, Aβ40 et Aβ38 avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement. Il inhibe également la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM dans les cellules de gliome humain H4. Ce composé a atteint la phase 3 des essais cliniques.
Cibles
Aβ42
(H4 human glioma cells)		 Aβ38
(H4 human glioma cells)		 Aβ40
(H4 human glioma cells)		 Notch
(H4 human glioma cells)
10.9 nM 12.0 nM 12.1 nM 14.1 nM
In vitro Le Semagacestat (LY450139) réduit la sécrétion d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 des cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP humaine de type sauvage dans le milieu de culture, avec des IC50 de 10,9 nM, 12,1 nM et 12,0 nM, respectivement, sans affecter la viabilité cellulaire. Il augmente également le β-CTF dans les lysats cellulaires avec un ECmax de 16,0 nM, et cette augmentation peut être atténuée de manière inattendue à des concentrations élevées. Ce composé inhibe la signalisation Notch avec une IC50 de 14,1 nM, et montre une sélectivité minime d'épargne de Notch avec un rapport IC50 Notch/IC50 Aβ42 de seulement 1,3. Il provoque une diminution concentration-dépendante de l'Aβ40 sécrété dans le milieu avec une IC50 de 111 nM à partir de CTX murin exprimant l'APP murine endogène, mais la formation d'Aβ42 murine dans le CTX est environ 12 fois inférieure à celle de l'Aβ40, conformément aux données pour les neurones de souris de type sauvage.
In vivo L'administration orale de Semagacestat (LY450139) (1 mg/kg) à des souris transgéniques Tg2576 exprimant l'APP, âgées de 5,5 mois, améliore significativement les déficits de mémoire spatiale de travail à l'aide du test du labyrinthe en Y, lesquels disparaissent après 8 jours de dosage subchronique. Il diminue les niveaux hippocampiques d'Aβ42 et d'Aβ40 à 10 mg/kg (réduction de 22-23%) et 30 mg/kg (réduction de 36-41%) et augmente le β-CTF à 0,3-10 mg/kg de manière dose-dépendante sans inhibition du traitement d'autres substrats de la γ-sécrétase, tels que Notch, N-cadherine ou EphA4, dans le cerveau, mais altère la cognition normale chez les souris de type sauvage et les souris Tg2576 âgées de 3 mois, échouant à restaurer les déficits cognitifs dans le test du labyrinthe en Y.
Caractéristiques Le meilleur inhibiteur de γ-sécrétase caractérisé qui a atteint la clinique.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essai de traitement de l'APP cellulaire et essai de signalisation Notch

    Des cellules de gliome humain H4 surexprimant de manière stable l'APP695 humaine de type sauvage sont traitées avec du Semagacestat (LY450139) à diverses concentrations pendant 24 heures. Les niveaux d'Aβ42, Aβ40 et Aβ38 dans les milieux sont mesurés à l'aide de kits ELISA séparés. Le vecteur d'expression de la forme constitutivement active de Notch (NotchΔE), codant les bases 1-60 et 5193-6657 de la région codante de Notch1 humain (NM_017617), est construit dans un vecteur pcDNA3.1 avec une modification de séquence de la souris à l'humain. L'activité de signalisation Notch est évaluée à l'aide du kit Cignal RBP-Jk Reporter Assay. La protéine RBP-Jk [CSL/CBF1/Su(H)/Lag1] est un facteur de transcription activé par le domaine intracellulaire de Notch produit par la γ-sécrétase. Les cellules H4 sont transfectées transitoirement avec le vecteur d'expression de NotchΔE humain et la construction luciférase sensible à RBP-Jk à l'aide de Lipofectamine 2000, puis exposées à diverses concentrations de ce composé pendant 16 heures. La signalisation Notch est mesurée sur la base de l'activité luciférase dans le lysat cellulaire à l'aide du système Dual-Glo Luciferase Assay System.
Test cellulaire :[2]
  • Lignées cellulaires

    Murine cortical neurons and cerebellar granule cells

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Temps dincubation

    24 hours

  • Méthode

    Cells are incubated with Semagacestat (LY450139) for 24 hours. For detection of cell viability, the percentage of viable cells is quantified by their capacity to reduce 3-(4,5-dimethylthiazole-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) following incubation with 0.5 mg/mL MTT for 60 minutes. For the detection of sAPP species, cells are lysed and analysed by western blotting.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female Tg2576 mice expressing human APP695 with the Swedish mutation (K670N/M671L)

  • Posologies

    ~30 mg/kg

  • Administration

    Orally administered once daily

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22323718/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19519664/

Validation du produit par le client

<p>HEK/APPswe cells were either left non-treated (-) or exposed to the γ-secretase inhibitor (GSI) semagacestat (+) for 19 h prior to cell harvesting and membrane preparation (Substrate accumulation). Exposure of cells with GSI prior to membrane preparation results in higher Aβ1-42 and Aβx-42 signals as compared to membranes derived from non-GSI treated cells. Direct addition of semagacestat to the membranes in the novo Aβ production assay inhibited Aβ production (Semagacestat (1 µM)). The amount of Aβx-42 is higher than Aβ1-42 suggesting that C83 is the major substrate for the Aβ42 signal detected.</p>

Données de [ J Biol Chem , 2014 , 289(3), 1540-50 ]

<p>None of the AZ GSMs (square, triangle, and ×) or E2012 (O) affect Notch processing, whereas the GSIs L685458, DBZ, MRK-560, and Semagacestat do, as measured by quantifying the amount of nuclearly trans- located NICD in HEK293 cells stably transfected with △ENotch using immunocytochemistry. % NICD translocation is set relative to 0.5% DMSO (100%) and 0.5 μM L685458(0%)controls(mean±S.E., n＝2).</p>

Données de [ J Biol Chem , 2012 , 287(15), 11810-9 ]

Cultures were assessed in A for TRAP by enzyme histochemistry 5-8 days following exposure to Rankl. Values are means ± S.D.; n = 6 for all data sets except for Notch2Q2319X DMSO at day 5 where n = 5; the right upper panel shows representative culture fields of TRAP-stained multinucleated cells 8 days after the addition of Rankl.

Données de [ , , J Biol Chem, 2016, 291(4):1538-51. ]

Sellecks Semagacestat (LY450139) A été cité par 23 Publications

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Impaired ciliogenesis in small airway epithelial cells involves in the development of idiopathic pulmonary fibrosis [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2025, 1871(8):167992] PubMed: 40712987
Simultaneous Inhibition of Ceramide Hydrolysis and Glycosylation Synergizes to Corrupt Mitochondrial Respiration and Signal Caspase Driven Cell Death in Drug-Resistant Acute Myeloid Leukemia [ Cancers (Basel), 2023, 15(6)1883] PubMed: 36980769
Establishment and characterization of immortalized sweat gland myoepithelial cells [ Sci Rep, 2022, 12(1):7] PubMed: 34997030
LY450139 Inhibited Ti-Particle-Induced Bone Dissolution via Suppressing Notch and NF-κB Signaling Pathways [ Calcif Tissue Int, 2022, 111(2):211-223] PubMed: 35588014
TrkA-mediated endocytosis of p75-CTF prevents cholinergic neuron death upon γ-secretase inhibition [ Life Sci Alliance, 2021, 4(4)e202000844] PubMed: 33536237
Treatment-Induced Tumor Dormancy through YAP-Mediated Transcriptional Reprogramming of the Apoptotic Pathway. [ Cancer Cell, 2020, 13;37(1):104-122e12] PubMed: 31935369
Amyloidogenic Processing of Alzheimer's Disease β-amyloid Precursor Protein Induces Cellular Iron Retention [ Mol Psychiatry, 2020, 10.1038/s41380-020-0762-0] PubMed: 32444869
A novel human colon signet-ring cell carcinoma organoid line: establishment, characterization and application [ Carcinogenesis, 2020, 41(7):993-1004] PubMed: 31740922
In Vitro Evaluation of Clinical Candidates of γ-Secretase Inhibitors: Effects on Notch Inhibition and Promoting Beige Adipogenesis and Mitochondrial Biogenesis [ Pharm Res, 2020, 37(10):185] PubMed: 32888109

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