Tozasertib (VX-680)

N° de catalogueS1048 Lot :S104807

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Données techniques

Formule

C23H28N8OS
Poids moléculaire 464.59 Numéro CAS 639089-54-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 93 mg/mL (200.17 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 30%PEG300 2%Tween80 63%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 3.750mg/ml (8.07mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 75 mg/ml clarified DMSO stock solution to 300 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 20 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 630 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Le Tozasertib (VX-680) est un inhibiteur pan-Aurora, principalement contre Aurora A avec un Kiapp de 0,6 nM dans un essai acellulaire, moins puissant envers Aurora B/Aurora C et 100 fois plus sélectif pour Aurora A que 55 autres kinases. Les seules exceptions sont la tyrosine kinase-3 liée à Fms (FLT-3) et la tyrosine kinase BCR-ABL, qui sont inhibées par ce composé avec un Ki de 30 nM pour les deux. Il induit l'apoptose et l'autophagie, et est en phase 2.
Cibles
Aurora A
(Cell-free assay)		 Aurora C
(Cell-free assay)		 Aurora B
(Cell-free assay)		 FLT3
(Cell-free assay)		 Bcr-Abl
(Cell-free assay)
0.6 nM(Ki app) 4.6 nM(Ki app) 18 nM(Ki app) 30 nM(Ki) 30 nM(Ki)
In vitro Bien que son profil multi-kinase, le Tozasertib (VX-680) induit une cytotoxicité similaire avec une IC50 d'environ 300 nM et présente un phénotype inhibiteur de type AUR B d'arrêt G2/M, d'endoréduplication et d'apoptose dans les cellules BaF3 transfectées avec des kinases ABL ou FLT-3 (mutantes et de type sauvage). Ce composé prévient la prolifération de CAL-62 de manière dépendante du temps. Un traitement de 14 jours diminue significativement le nombre et la taille des colonies d'environ 70 % dans le 8305C et de 90 % dans le CAL-62, 8505C et BHT-101. Le traitement des différentes cellules ATC avec ce composé inhibe la prolifération avec une IC50 comprise entre 25 et 150 nM. Il altère significativement la capacité des différentes lignées cellulaires à former des colonies en agar mou. L'analyse de l'activité de la caspase-3 indique que le VX-680 induit l'apoptose dans les différentes lignées cellulaires. Les cellules CAL-62 exposées pendant 12 heures au composé ont montré une accumulation de cellules avec un contenu en ADN ≥4N. L'analyse en time-lapse démontre que les cellules CAL-62 traitées sortent de la métaphase sans se diviser. De plus, la phosphorylation de l'histone H3 est abrogée après son traitement. Il a une activité inhibitrice significative contre BCR-Abl portant la mutation T315I dans des échantillons dérivés de patients.
In vivo Le Tozasertib (VX-680) entraîne une diminution marquée de la taille de la tumeur dans un modèle de xénogreffe de LAM humaine (HL-60). Chez des souris nues traitées avec 75 mg/kg, deux fois par jour par voie intrapéritonéale (b.i.d. i.p.) pendant 13 jours, les volumes tumoraux moyens sont réduits de 98 %. La diminution de la croissance tumorale est dose-dépendante et significative à une dose de 12,5 mg/kg b.i.d. Ce composé est bien toléré, avec une faible diminution du poids corporel observée uniquement à la dose la plus élevée. Il déclenche également une régression tumorale dans des modèles de xénogreffe pancréatiques et coliques. Le Tozasertib présente également une activité antitumorale puissante lorsqu'il est perfusé par voie intraveineuse chez des rats nus porteurs de tumeurs HCT116 établies. Une dose plus élevée (2 mg/kg/h) améliore l'efficacité avec une diminution de 56 % du volume tumoral moyen.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[3]
  • Tests d'inhibition de kinases

    La consommation d'ATP est couplée via la paire d'enzymes pyruvate kinase/lactate déshydrogénase à l'oxydation du NADH, qui peut être surveillée par la diminution de l'absorption à 340 nm. Les réactions contiennent 100 mM Tris (pH 8), 10 mM MgCl2, 2,2 mM ATP, 1 mM phosphoénolpyruvate, 0,6 mg/mL NADH, 75 unités/mL pyruvate kinase, 105 unités/mL lactate déshydrogénase et 0,5 mM de peptide substrat (séquence : EAIYAAPFAKKK). Les réactions (75 μL) sont initiées par l'ajout d'une quantité suffisante de kinase pour atteindre une concentration de kinase de 30 nM et la diminution de l'absorbance est surveillée pendant 30 minutes à 30°C dans un spectrophotomètre à microtitre. Les constantes d'inhibition sont obtenues par l'ajout de 3,75 μL de Tozasertib (VX-680) dans 100% de DMSO ou de DMSO seul. Les valeurs de Ki sont calculées comme suit, K i = IC50 / (1 + [S]/Kd), où [S] = [ATP] = 2,2 mM, et Kd (de l'ATP à Abl) = 70 μM. Ces valeurs sont calculées en supposant un Kd (ATP) de 70 μM pour le domaine kinase Abl de type sauvage et H396P.
Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    CAL-62 cells

  • Concentrations

    5-500 nM

  • Temps dincubation

    4 days

  • Méthode

    The CAL-62 cells are cultured in the absence (dimethyl sulfoxide, DMSO) or the presence of 500  nM Tozasertib (VX-680) for different periods of time (1-5 days). The dose-dependent effects of this compound on cell proliferation are evaluated by treating the different ATC cells for 4 days with different concentrations of the Aurora inhibitor (5–500  nM). The cells are pulse labeled with 30  mM BrdU for 2  hours before the end of the incubation time. The BrdU incorporation is analyzed by means of a colorimetric immunoassay using the cell proliferation ELISA kit. The results from VX-680-treated cells are compared with those observed in control cells and expressed as a fold of variation versus control.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Female athymic NCr-nu mice bearing HL-60 leukemia cells

  • Posologies

    50 mg/kg, 75 mg/kg

  • Administration

    Administered via i.p.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14981513/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18430894/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16424036/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17240048/

Validation du produit par le client

<p>Senescence induction upon PKCι depletion combined with aurora kinase inhibition. ( a) MCF7 cells were transfected as above to deplete PKCι . Two days after transfection, cells were treated for the indicated time period with 400 n M VX-680. Medium with VX-680 was then removed and fresh medium was added. Cells were stained for SA-b -gal activity 5 days after the start of transfection.* indicates a P value <0.05. ( b) MCF7 cells were treated as above. Five days after transfection, cells were fixed and assessed for the presence of gH2AX foci by immunofluorescence microscopy. (c, d) MCF7 cells were treated with dimethyl sulfoxide (DMSO) control or 400 n M VX-680 for the indicated time periods. Total cell lysates were then analyzed by western blotting for levels of p21 and GAPDH (as loading control). A representative blot is shown in panel c. Quantitation of changes in p21 levels (normalized to vehicle-treated controls) is shown in panel d. The data shown are the means ±s.e. of three independent experiments.</p>

Données de [ Oncogene , 2012 , 31, 3584-96 ]

<p>Senescence induction upon PKCι depletion combined with aurora kinase inhibition in glioblastoma cells. (a, b) U87MG cells were transfected as above to deplete PKCι. Two days after transfection, cells were treated for 72 ( a)or24h (b) with 400 nM VX-680. Medium with VX-680 was then removed and fresh medium was added. Cells were stained for SA-b-gal activity 5 days after the start of transfection. * indicates a P value <0.05. (c) U87MG cells were treated as described in panel a above. Five days after transfection, cells were fixed and assessed for the presence of gH2AX foci by immunofluorescence microscopy. (d) U87MG cells were treated with the dimethyl sulfoxide (DMSO) control or 400 n M VX-680 for the indicated time periods. Total cell lysates were then analyzed by western blotting for levels of p21. The bar graph shows quantitation of p21 levels (normalized to vehicle-treated controls) from three independent experiments. A representative blot is also shown, with lanes aligned to correspond to the labels on the graph.</p>

Données de [ Oncogene , 2012 , 31, 3584-96 ]

<p>MTT assay reveals a dose-dependent decrease in cell viability in mouse derived brainstem glioma cells treated with VX-680 ( P < 0.001) after 72 h of treatment. The error bars represent the standard deviation. Propidium iodide based cell sorting of mouse derived brainstem glioma cells after 72 h treatment with 5 μM reversine or 100 nM VX-680 respectively reveals increased cell populations with 4N and 8N DNA content as compared to vehicle control.</p>

Données de [ Brain Pathol , 2012 , 23, 244-53 ]

<p>Treatment of mouse derived brainstem glioma cells for 72 h with 5 μM reversine or 100 nM VX-680 increases cell size compared with vehicle-treated control and leads to irregular-shaped nuclei and micronuclei (F–H). Images F–H represent immunofluorescent staining for GFAP (green) with DAPI counter-stain (blue) and were taken at 400 ×magnification.</p>

Données de [ Brain Pathol , 2012 , 23, 244-53 ]

Sellecks Tozasertib (VX-680) A été cité par 139 Publications

A patient-derived T cell lymphoma biorepository uncovers pathogenetic mechanisms and host-related therapeutic vulnerabilities [ Cell Rep Med, 2025, S2666-3791(25)00102-8] PubMed: 40147445
Overcoming MET-targeted drug resistance in MET-amplified lung cancer by aurora kinase B inhibition [ Biochim Biophys Acta Mol Cell Res, 2025, 1872(7):120001] PubMed: 40499687
Hedgehog signalling is involved in acquired resistance to KRASG12C inhibitors in lung cancer cells [ Cell Death Dis, 2024, 15(1):56] PubMed: 38225225
Dynamic phosphorylation of FOXA1 by Aurora B guides post-mitotic gene reactivation [ Cell Rep, 2024, 43(9):114739] PubMed: 39276350
The molecular basis of Abelson kinase regulation by its αI-helix [ Elife, 2024, 12RP92324] PubMed: 38588001
Tozasertib activates anti-tumor immunity through decreasing regulatory T cells in melanoma [ Neoplasia, 2024, 48:100966] PubMed: 38237304
Machine learning based androgen receptor regulatory gene-related random forest survival model for precise treatment decision in prostate cancer [ Heliyon, 2024, 10(17):e37256] PubMed: 39296076
Visualization strategies to aid interpretation of high-dimensional genotoxicity data [ Environ Mol Mutagen, 2024, 10.1002/em.22604] PubMed: 38757760
Molecular landscape and functional characterization of centrosome amplification in ovarian cancer [ Nat Commun, 2023, 14(1):6505] PubMed: 37845213
Mitotic Dysregulation at Tumor Initiation Creates a Therapeutic Vulnerability to Combination Anti-Mitotic and Pro-Apoptotic Agents for MYCN-Driven Neuroblastoma [ Int J Mol Sci, 2023, 10.3390/ijms242115571] PubMed: 37958555

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