Neflamapimod (VX-745)

N° de catalogueS1458 Lot :S145802

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Données techniques

Formule

C19H9Cl2F2N3OS
Poids moléculaire 436.26 Numéro CAS 209410-46-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 23 mg/mL (52.72 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Neflamapimod (VX-745) est un inhibiteur puissant et sélectif de p38α avec une IC50 de 10 nM, présentant une sélectivité 22 fois supérieure à celle de p38β et aucune inhibition de p38γ.
Cibles
p38α p38β
10 nM 220 nM
In vitro Neflamapimod (VX-745) inhibe sélectivement la p38α et la p38β MAPK avec des IC50 de 10 nM et 220 nM, respectivement, mais pas la p38γ MAPK et un large panel d'autres kinases, avec des IC50 supérieures à 20 µM. Dans un essai sur des cellules mononucléaires du sang périphérique humain (PBMC), il fournit des IC50 de 56 et 52 nM pour l'IL-1β et le TNFα, respectivement. Ce composé bloque la production d'IL-6 et d'IL-8 induite par l'IL-1 et le TNFα, et la synthèse de COX-2 médiée par le LPS et l'IL-1β. À des concentrations de 60 nM-20 µM, il inhibe la sécrétion d'IL-6 et de VEGF dans les cellules stromales de la moelle osseuse (BMSC), sans affecter leur viabilité. Il inhibe également la sécrétion d'IL-6 induite par le TNF-α dans les BMSC. De plus, il inhibe à la fois la prolifération des cellules du myélome multiple (MM) et la sécrétion d'IL-6 dans les BMSC déclenchée par l'adhérence des cellules MM aux BMSC, suggérant que le VX-745 peut inhiber la croissance paracrine des cellules du myélome multiple (MM) dans le milieu de la moelle osseuse et surmonter la résistance aux médicaments liée à l'adhésion cellulaire.
In vivo Neflamapimod (VX-745) est efficace contre l'arthrite induite par l'adjuvant (AA) chez le rat avec une ED50 de 5 mg/kg. Les scores histologiques pour ce composé chez les rats AA sont une inhibition de 93 % de la résorption osseuse et une inhibition de 56 % de l'inflammation. Dans le modèle classique d'arthrite induite par le cartilage, il présente une diminution dose-réponse du score de gravité. Dans un modèle murin d'arthrite induite par le collagène de type II (CIA), le VX-745 (2,5, 5 et 10 mg/kg) a montré une amélioration de 27 %, 31 % et 44 % des scores inflammatoires, respectivement, par rapport aux souris traitées par le véhicule. De plus, les scores histologiques montrent une protection de 32 à 39 % de l'érosion osseuse et cartilagineuse par celui-ci.
Caractéristiques Un inhibiteur puissant et sélectif de p38α et p38β MAPK.

Protocole (de référence)

Test kinase :[5]
  • Dosage enzymatique couplé spectrophotométrique

    Les valeurs d'IC50 de Neflamapimod (VX-745) ont été obtenues par dosage enzymatique couplé spectrophotométrique pour l'inhibition des isoformes p38α et p38β. Des concentrations fixes d'enzyme (15 nM p38α ou p38β) ont été incubées avec le composé dans du DMSO pendant 10 minutes à 30 °C, dans un tampon de 0,1 M HEPES (pH 7,5) contenant 10 % de glycérol, 10 mM de MgCl2, 2,5 mM de phosphoénolpyruvate, 200 µM de NADH, 150 µg/mL de pyruvate kinase, 50 µg/mL de lactate déshydrogénase et 200 µM de peptide récepteur d'EGF (KRELVEPLTPSGEAPNQALLR). Les réactions ont été initiées par l'ajout de 100 µM (dosage p38α) et 70 µM (dosage p38β) d'ATP, respectivement. Les taux de réaction ont été suivis en surveillant la diminution de l'absorbance à 340 nm, et les valeurs d'IC50 ont été estimées à partir des données de taux en fonction de la concentration de l'inhibiteur.
Test cellulaire :[4]
  • Lignées cellulaires

    Human bone marrow stromal cells (BMSCs) and multiple myeloma (MM) cells

  • Concentrations

    60 nM - 20 μM, dissolved in DMSO.

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    BMSCs (5 × 104 cells/well) or MM cells (3 × 104 cells/well) are incubated in 96-well culture plates in the presence or absence of Neflamapimod (VX-745) for 48 hours at 37 °C. DNA synthesis is measured by [3H]-thymidine ([3H]TdR) uptake. Cells are pulsed with [3H]TdR (0.5 μCi/well [.0185 MBq]) during the last 8 hours of 48-hour cultures. Growth inhibition of both MM cells and BMSCs by this compound is also assessed by measuring 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) dye absorbance.
Étude animale :[5]
  • Modèles animaux

    Type II collagen-induced arthritis (CIA) mice model (DBA/1J)

  • Posologies

    2.5, 5, and 10 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage twice daily

Références

  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11892915/
  • #
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12393542/
  • http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml2001455

Validation du produit par le client

A) TRAP staining of BMMs cultured with M-CSF and RANKL for 7 d in the presence of SB203580 (50 nM) or VX-745 (50 nM). B) Bone slice assay indicated the effects of compounds on bone resorption.

Données de [ , , FASEB J, 2018, doi:10.1096/fj.201801977R ]

Sellecks Neflamapimod (VX-745) A été cité par 13 Publications

Opposing roles of p38α-mediated phosphorylation and PRMT1-mediated arginine methylation in driving TDP-43 proteinopathy [ Cell Rep, 2025, 44(1):115205] PubMed: 39817908
Konjac Ceramide (kCer)-Mediated Signal Transduction of the Sema3A Pathway Promotes HaCaT Keratinocyte Differentiation [ Biology (Basel), 2022, 11(1)121] PubMed: 35053118
TPL-2 kinase induces phagosome acidification to promote macrophage killing of bacteria [ EMBO J, 2021, e106188] PubMed: 33881780
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection [ Cell, 2020, 182(3):685-712.e19] PubMed: 32645325
Functional Diversification of SRSF Protein Kinase to Control Ubiquitin-Dependent Neurodevelopmental Signaling [ Dev Cell, 2020, S1534-5807(20)30757-7] PubMed: 33080171
p38 MAPK signalling regulates cytokine production in IL-33 stimulated Type 2 Innate Lymphoid cells. [ Sci Rep, 2020, 10(1):3479] PubMed: 32103032
IL-33 regulates cytokine production and neutrophil recruitment via the p38 MAPK-activated kinases MK2/3 [ Immunol Cell Biol, 2019, 97(1):54-71] PubMed: 30171775
Clinically Advanced p38 Inhibitors Suppress DUX4 Expression in Cellular and Animal Models of Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. [ J Pharmacol Exp Ther, 2019, 370(2):219-230] PubMed: 31189728
Activating β-catenin/Pax6 axis negatively regulates osteoclastogenesis by selectively inhibiting phosphorylation of p38/MAPK [Jie Z FASEB J, 2018, 10.1096/fj.201801977R] PubMed: 30526042
Differential control of Toll-like receptor 4-induced interleukin-10 induction in macrophages and B cells reveals a role for p90 ribosomal S6 kinases. [ J Biol Chem, 2018, 293(7):2302-2317] PubMed: 29229781

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