Belnacasan (VX-765)

N° de catalogueS2228 Lot :S222806

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Données techniques

Formule

C24H33ClN4O6
Poids moléculaire 509 Numéro CAS 273404-37-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 100 mg/mL (196.46 mM)
Ethanol 100 mg/mL (196.46 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description VX-765 (Belnacasan) est un inhibiteur puissant et sélectif de la caspase-1 avec un Ki de 0,8 nM dans un essai sans cellules, et il a atteint la phase 2.
Cibles
Caspase-4
(Cell-free assay)		 Caspase-1
(Cell-free assay)
<0.6 nM(Ki) 0.8 nM(Ki)
In vitro

Belnacasan (VX-765) est une prodrogue absorbée par voie orale de VRT-043198, qui présente une puissante inhibition contre ICE/caspase-1 et caspase-4 avec un Ki de 0,8 nM et moins de 0,6 nM, respectivement. Ce composé inhibe également la libération d'IL-1β des PBMC et du sang total avec une IC50 de 0,67 μM et 1,9 μM, respectivement.

In vivo

Dans le modèle murin d'arthrite induite par le collagène, Belnacasan (VX-765) (200 mg/kg) inhibe la production d'IL-1β induite par le LPS d'environ 60 %, et entraîne une réduction dose-dépendante et statistiquement significative des scores d'inflammation et une protection efficace contre les changements articulaires.

In vivo, il bloque l'épileptogenèse par kindling chez les rats en empêchant l'augmentation de l'IL-1β dans les astrocytes du cerveau antérieur sans effet significatif sur la durée de la post-décharge.

Dans le modèle murin de crises aiguës, ce composé (50 mg/kg-200 mg/kg) produit un effet anticonvulsivant en retardant le temps d'apparition de la première crise et en diminuant le nombre de crises ainsi que leur durée totale en moyenne de 50 % et 64 %.

Chez les rats adultes atteints d'épilepsie-absence génétique (GAERS), après la 3ème injection de médicament, il réduit significativement la durée cumulative et le nombre de décharges pointe-onde (SWDs) de 55 % en moyenne en bloquant sélectivement la biosynthèse de l'IL-1β.

Caractéristiques Un inhibiteur puissant et sélectif de l'enzyme de conversion de l'interleukine/caspase-1.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Dosages enzymatiques des protéases

    L'inhibition enzymatique de Belnacasan (VX-765) est dosée en suivant le taux d'hydrolyse d'un substrat approprié marqué soit avec de la p-nitroaniline, soit avec de l'aminométhyl coumarine (AMC) comme suit : ICE/caspase-1, suc-YVAD-p-nitroanilide ; caspase-4, Ac-WEHD-AMC ; caspase-6, Ac-VEID-AMC ; caspase-3, -7, -8 et -9, Ac-DEVD-AMC ; et granzyme B, Ac-IEPD-AMC. Les enzymes et les substrats sont incubés dans un tampon de réaction [10 mM Tris, pH 7,5, 0,1 % (p/v) CHAPS, 1 mM dithiothréitol et 5 % (v/v) diméthyl sulfoxyde] pendant 10 minutes à 37 °C. Du glycérol est ajouté au tampon à 8 % (v/v) pour la caspase-3, -6 et -9 et la granzyme B afin d'améliorer la stabilité des enzymes. Le taux d'hydrolyse du substrat est surveillé à l'aide d'un fluorimètre.
Test cellulaire :

[5]
  • Lignées cellulaires

    PBMCs

  • Concentrations

    0.7 µM

  • Temps dincubation

    30 minutes

  • Méthode

    PBMCs were pre-treated with Belnacasan (VX-765) for 30 minutes before exposure to LPS.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Collagen-induced arthritis mouse model.

  • Posologies

    ≤200 mg/kg

  • Administration

    Administered via p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17289835/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18632279/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21431948/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21645619/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16081838/

Validation du produit par le client

(D and E) Caspase-1 inhibitors (Ac-YVAD-CMK and VX765) were added during the induction of trastuzumab-dependent BT-474 (red) or rituximab-dependent Raji cell phagocytosis (green). MFI of PD-L1 (D) and IDO (E) in macrophages are as indicated.

Données de [ , , Cell, 2018, 175(2):442-457 ]

BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control.

Données de [ , , Mucosal Immunol, 2015, 10.1038/mi.2015.44 ]

(c,d) HMDMs and BMMs were treated as above for 1 h. Cell lysates, as well as cell culture supernatants, were analyzed by western blot for cleavage of caspase-1. Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) served as loading control. Similar results were obtained in two independent experiments. Ctrl, control; DMSO, dimethyl sulfoxide.

Données de [ , , Mucosal Immunol, 2016, 9(1):124-36 ]

(A) LPS-primed J774A.1 macrophages were treated with DCA (100 μM) in the presence or absence of caspase-1 inhibitor belnacasan (10 μM). IL-1β in supernatants was analyzed by ELISA.

Données de [ , , Front Immunol, 2016, 7:536. ]

Sellecks Belnacasan (VX-765) A été cité par 170 Publications

Exosomal transfer of pro-pyroptotic miR-216a-5p exacerbates anthracycline cardiotoxicity through breast cancer-heart pathological crosstalk [ Signal Transduct Target Ther, 2025, 10(1):157] PubMed: 40360476
TGFβ-activated kinase-1 knockdown in hematopoietic stem-progenitor cells causes PANoptosis and myelodysplastic syndrome-like disease in mice [ Haematologica, 2025, 10.3324/haematol.2025.287951] PubMed: 41163575
FTO controls CD8+ T cell survival and effector response by modulating m6A methylation of Fas [ Cell Death Dis, 2025, 16(1):301] PubMed: 40234389
Pathogenic phosphorylation of linear ubiquitin machinery causes inflammasome sensor degradation [ Cell Rep, 2025, 44(9):116286] PubMed: 40944911
miR-126-5p protects from URSA via inhibiting Caspase-1-dependent pyroptosis of trophoblast cells [ Cell Mol Life Sci, 2025, 82(1):204] PubMed: 40372489
Anemoside B4 targets NEK7 to inhibit NLRP3 inflammasome activation and alleviate MSU-induced acute gouty arthritis by modulating the NF-κB signaling pathway [ Phytomedicine, 2025, 138:156407] PubMed: 39939033
Photothermal therapy combined with a STING agonist induces pyroptosis, and gasdermin D could be a new biomarker for guiding the treatment of pancreatic cancer [ J Transl Med, 2025, 23(1):271] PubMed: 40038726
C12ORF49 inhibits ferroptosis in hepatocellular carcinoma cells via reprogramming SREBP1/SCD1-mediated lipid metabolism [ Cell Death Discov, 2025, 11(1):178] PubMed: 40240331
Corilagin alleviates radiation enteritis through caspase-1/gasdermin D-dependent pyroptosis by targeting aldo-keto reductase family 1 member C2 via glutathione metabolism [ Int Immunopharmacol, 2025, 163:115245] PubMed: 40674841
Cooperative targeting of NF-κB enhances ferroptosis-driven HCC therapy with Alisertib and Donafenib [ Front Cell Dev Biol, 2025, 13:1637767] PubMed: 40881350

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