Vandetanib

N° de catalogueS1046 Lot :S104611

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Données techniques

Formule

C22H24BrFN4O2
Poids moléculaire 475.35 Numéro CAS 443913-73-3
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO (chauffé au bain-marie à 50 °C) 60 mg/mL (126.22 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
5%DMSO 40%PEG300 5%Tween80 50%ddH2O

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 3.000mg/ml (6.31mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 60 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to clarify; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Vandetanib est un puissant inhibiteur de VEGFR2 avec une IC50 de 40 nM dans un essai sans cellule. Il inhibe également VEGFR3 et EGFR avec des IC50 de 110 nM et 500 nM, respectivement. Il n'est pas sensible à PDGFRβ, Flt1, Tie-2 et FGFR1 avec des IC50 de 1,1 à 3,6 μM. Aucune activité contre MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt et IGF-1R avec des IC50 supérieures à 10 μM. Ce composé augmente l'apoptose et induit l'autophagie en augmentant le niveau des espèces réactives de l'oxygène (ROS).
Cibles
VEGFR2
(Cell-free assay)		 VEGFR3
(Cell-free assay)		 EGFR
(Cell-free assay)
40 nM 110 nM 500 nM
In vitro Le Vandetanib inhibe également VEGFR3 et EGFR avec des IC50 de 110 nM et 500 nM, respectivement. Ce composé n'est pas sensible à PDGFRβ, Flt1, Tie-2 et FGFR1 avec des IC50 de 1,1 à 3,6 μM, tandis qu'il n'a presque aucune activité contre MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt et IGF-1R avec des IC50 supérieures à 10 μM. Il inhibe la prolifération des HUVEC stimulée par VEGF, EGF et bFGF avec des IC50 de 60 nM, 170 nM et 800 nM, sans effet sur la croissance basale des cellules endothéliales. Ce produit chimique inhibe la croissance des cellules tumorales avec des IC50 de 2,7 μM (A549) à 13,5 μM (Calu-6). Il présente un effet inhibiteur sur l'ABCG2-ATPase basale. Les cellules A431 parentales et exprimant l'ABCG2 ont montré des sensibilités similaires à ce composé. L'exposition aux inhibiteurs de l'EGFR diminue les niveaux de pEGFR dans les cellules A431, ce composé ne montrant qu'un effet modéré. Il présente un effet léger mais mesurable, tandis que le géfitinib, le pélitinib et le nératinib inhibent complètement l'efflux médié par l'ABCG2 de la mitoxantrone des cellules A431/ABCG2, de manière similaire à l'inhibiteur spécifique de l'ABCG2, le Ko143. Il inhibe les lignées cellulaires PC3wt et PC3R avec des IC50 similaires de 13,3 μM et 11,5 μM, respectivement. Ce produit chimique supprime la phosphorylation de VEGFR2 dans les HUVEC et de l'EGFR dans les cellules d'hépatome et inhibe la prolifération cellulaire. Il provoque une accumulation de cellules dans les phases G0-G1 dans les cellules GEO et OVCAR-3 et augmente l'apoptose dans les cellules OVCAR-3, ZR-75-1, MCF-10A ras et GEO. Ce composé provoque une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de l'EGFR dans les fibroblastes de souris NIH-EGFR et les cellules de cancer du sein humaines MCF-10A ras, deux lignées cellulaires qui surexpriment l'EGFR humain. Son traitement entraîne une inhibition dose-dépendante de la croissance en agar mou dans sept lignées cellulaires humaines (sein, côlon, gastrique et ovaire) avec un EGFR fonctionnel mais dépourvues de VEGFR2.
In vivo Le Vandetanib (2,5 mg/kg, i.v.) inverse une hypotension induite par le VEGF de 63% mais n'affecte pas significativement une hypotension induite par le bFGF. Ce composé (100 mg/kg) inhibe la formation de vaisseaux sanguins induite par la tumeur de 79%. Il (12,5-100 mg/kg, par voie orale) montre une grande inhibition de la croissance tumorale dans des xénogreffes de tumeurs humaines, y compris Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) et Lewis Lung, avec peu d'effets sur le poids corporel. Dans les xénogreffes PC3wt, l'administration de ce composé seul exerce des effets stimulants paradoxaux sur la croissance tumorale. Dans les xénogreffes PC3R, la faible dose de ce produit chimique (25 mg/kg) n'a pas d'effet significatif par rapport au contrôle, tandis que la forte dose (50 mg/kg) inhibe significativement la croissance tumorale par rapport au contrôle. En revanche, la combinaison à forte dose révèle une interaction négative significative entre ce composé à 50 mg/kg et le docétaxel à 30 mg/kg dans les cellules PC3R. Chez les souris porteuses de tumeurs, il supprime la phosphorylation de VEGFR2 et EGFR dans les tissus tumoraux, diminue significativement la densité des vaisseaux tumoraux, améliore l'apoptose des cellules tumorales, supprime la croissance tumorale, améliore la survie, réduit le nombre de métastases intrahépatiques et régule à la hausse le VEGF, le TGF-alpha et l'EGF dans les tissus tumoraux. Le traitement avec ce composé n'est pas associé à des événements indésirables graves, y compris une anomalie de l'ALT, une suppression de la moelle osseuse ou une perte de poids corporel. Ce traitement chimique de souris nues portant des xénogreffes de cancer du côlon GEO palpables (qui sont sensibles à l'inhibition de la signalisation EGFR) induit une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Inhibition de la kinase

    Le Vandetanib est incubé avec l'enzyme, 10 mM de MnCl2, et 2 μM d'ATP dans des plaques à 96 puits revêtues d'un substrat de copolymère aléatoire poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1. La tyrosine phosphorylée est ensuite détectée par incubation séquentielle avec un anticorps de souris anti-phosphotyrosine 4G10, un anticorps de mouton anti-immunoglobuline de souris lié à la peroxydase de raifort, et de l'acide 2,2′-azino-bis(3-éthylbenzthiazoline-6-sulfonique). Cette méthodologie est adaptée pour examiner la sélectivité par rapport aux tyrosine kinases associées à EGFR, PDGFRβ, Tie-2, FGFR1, c-kit, erbB2, IGF-1R et FAK. Tous les essais enzymatiques (tyrosine ou sérine-thréonine) ont utilisé des concentrations d'ATP appropriées égales ou juste inférieures à la Km respective (0,2–14 μM). La sélectivité par rapport aux sérine-thréonine kinases (CDK2, AKT et PDK1) est examinée à l'aide d'un essai de proximité par scintillation (SPA) pertinent dans des plaques à 96 puits. Les essais CDK2 contenaient 10 mM de MnCl2, 4,5 μM d'ATP, 0,15 μCi de [γ-33 P]ATP/réaction, 50 mM de HEPES (pH 7,5), 1 mM de DTT, 0,1 mM d'orthovanadate de sodium, 0,1 mM de fluorure de sodium, 10 mM de glycérophosphate de sodium, 1 mg/mL de BSA fraction V, et un substrat de rétinoblastome (partie du gène du rétinoblastome, 792–928, exprimé dans un système d'expression de la glutathion S-transférase ; concentration finale de 0,22 μM). Les réactions sont laissées à température ambiante pendant 60 minutes avant d'être inactivées pendant 2 heures avec 150 μL d'une solution contenant de l'EDTA (concentration finale de 62 mM), 3 μg d'un anticorps de lapin anti-glutathion S-transférase et des billes SPA-polyvinyltoluène de protéine A (0,8 mg/réaction). Les plaques sont ensuite scellées, centrifugées (1200× g pendant 5 minutes) et comptées sur un compteur de scintillation de microplaques pendant 30 secondes.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) and Lewis Lung cells

  • Concentrations

    0.1–100 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    Tumor cells are plated in their respective media at predetermined densities that are known to enable logarithmic cell growth during the period of assay (PC-3, 500 cells/well; all others, 1000 cells/well). Plates are incubated for 24 hours (37 °C with CO2) before the addition of Vandetanib (0.1–100 μM) or vehicle (0.1% DMSO in medium). Plates are reincubated for an additional 72 hours before assessing cell proliferation by [3 H]thymidine incorporation by a beta counter.
Étude animale :

[5]
  • Modèles animaux

    Female athymic (nu/nu genotype) Swiss mice with PC-3, Calu-6, SKOV-3, and MDA-MB-231 tumors

  • Posologies

    12.5 mg/kg/day, 25 mg/kg/day, 50 mg/kg/day, or 100 mg/kg/day

  • Administration

    Oral administration

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12183421/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22548830/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22608542/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22611027/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12684431/

Validation du produit par le client

<p>Vandetanib reduced extracellular nitrite levels in endothelial cells. MS1 endothelial cells (ECs) were incubated with 1 mol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]), 50 ng/mL of vascular endothelial growth factor (VEGF) or matched vehicle (PBS; 0.5 hours), and L-arginine and soluble N-ethylmaleamide sensitive factor attachment protein (SNAP) added (1.5 hours). Vandetanib lowered nitrite levels in MS1 Ecs (*P0.0003). VEGF was used a positive control and increased nitrite levels (**P0.02). These findings indicate that vandetanib lowered endothelial cell NO levels.</p>

Données de [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>Vandetanib reduced phosphorylation of Akt in endothelial cells (ECs). MS1 ECs were incubated with 1 μmol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]; 1 hour). Western blotting analysis showed that vandetanib decreased phosphorylation of Akt (S473) in MS1 ECs (*P<0.01; n=6 per group, studies done in triplicate). These findings show that vandetanib reduced Akt activity.</p>

Données de [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>Vandetanib increases membrane localization of endothelial NO synthase (eNOS). MS1 endothelial cells (ECs) were incubated with 1 μmol/L of vandetanib or matched vehicle (dimethyl sulfoxide [DMSO]). Western blotting analysis showed that vandetanib increases membrane localization of eNOS compared with control (*P<0.04; n=4 per group, studies done in triplicate). These findings show that vandetanib increased the membrane localization of eNOS compared with control.</p>

Données de [ Hypertension , 2011 , 58, 85-92 ]

<p>(A) Representative in vivo bioluminescence of mice at and during time of treatment. Derived cell lines with either BCR-ABL1 WT or V299L was tail-vein injected into immunocompetent recipient mice. Initial imaging was performed at day 10 post-transplantation. Mice were subsequently treated once daily with vehicle, 10 mg/kg dasatinib, 50 mg/kg imatinib, 50 mg/kg vandetanib, or 50 mg/kg foretinib.<br />(B) Fold change in total whole-mouse bioluminescence signal between post- and pre-treatment. Mice bearing BCR-ABL1 V299L ALLs showed significant tumor burden reduction upon treatment with foretinib or vandetanib. Statistical significance determined by Mann-Whitney test. *p < 0.05, **p < 0.01.</p>

, , Cell, 2016, 165(1):234-46.

Sellecks Vandetanib A été cité par 118 Publications

Ponatinib and other clinically approved inhibitors of Src and Rho-A kinases abrogate dengue virus serotype 2- induced endothelial permeability [ Virulence, 2025, 16(1):2489751] PubMed: 40189910
Kinase Plasticity in Response to Vandetanib Enhances Sensitivity to Tamoxifen in Estrogen Receptor Positive Breast Cancer [ bioRxiv, 2025, 2024.12.19.629395] PubMed: 39975402
CAVIN1-Mediated hERG Dynamics: A Novel Mechanism Underlying the Interindividual Variability in Drug-Induced Long QT [ Circulation, 2024, 150(7):563-576] PubMed: 38682330
Novel therapeutic strategies targeting bypass pathways and mitochondrial dysfunction to combat resistance to RET inhibitors in NSCLC [ Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2024, 1870(6):167249] PubMed: 38768929
Patient-derived rhabdomyosarcoma cells recapitulate the genetic and transcriptomic landscapes of primary tumors [ iScience, 2024, 27(10):110862] PubMed: 39319271
Vandetanib as a prospective anti-inflammatory and anti-contractile agent in asthma [ Front Pharmacol, 2024, 15:1345070] PubMed: 38799165
ETV2 primes hematoendothelial gene enhancers prior to hematoendothelial fate commitment [ Cell Rep, 2023, 42(6):112665] PubMed: 37330911
Nuclear translocation of cGAS orchestrates VEGF-A-mediated angiogenesis [ Cell Reports, 2023, 112328] PubMed: None
Nuclear translocation of cGAS orchestrates VEGF-A-mediated angiogenesis [ Cell Rep, 2023, 42(4):112328] PubMed: 37027305
Phosphate-induced activation of VEGFR2 leads to caspase-9-mediated apoptosis of hypertrophic chondrocytes [ iScience, 2023, 26(9):107548] PubMed: 37636062

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