WZ4002

N° de catalogueS1173 Lot :S117302

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Données techniques

Formule

C25H27ClN6O3
Poids moléculaire 494.18 Numéro CAS 1213269-23-8
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 13 mg/mL (26.3 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description WZ4002 est un nouvel inhibiteur d'EGFR, mutant-sélectif, pour EGFR(L858R)/(T790M) avec une IC50 de 2 nM/8 nM dans la lignée cellulaire BaF3; ce composé n'inhibe pas la phosphorylation de ERBB2 (T798I).
Cibles
EGFR (L858R)
(BaF3 cells)		 EGFR (L858R/T790M)
(BaF3 cells)
2 nM 8 nM
In vitro WZ4002 inhibe d'autres génotypes d'EGFR E746_A750 et E746_A750/T790M avec une IC50 de 2 et 6 nM. De plus, ce composé supprime ERBB2 de type sauvage avec une IC50 de 32 nM. Il inhibe la phosphorylation d'EGFR, d'AKT et d'ERK1/2 dans les lignées cellulaires de CPNPC et prévient la phosphorylation d'EGFR dans les cellules NIH-3T3 exprimant différents allèles mutants d'EGFR T790M. Pour ce produit chimique, les kinases qui ont présenté une inhibition supérieure à 95 % par rapport au contrôle DMSO à 10 μM sont sélectionnées pour la mesure de leurs constantes de dissociation. Cet inhibiteur, qui possède un groupe ortho-méthoxy sur le substituant C2-aniline, est plus sélectif pour EGFR par rapport à WZ3146. Il est 100 fois moins efficace pour inhiber la phosphorylation de WT EGFR par rapport aux inhibiteurs de quinazoline. De même, ce composé empêche l'activité kinase d'EGFR de la protéine recombinante L858R/T790M plus puissamment que celle de WT EGFR, tandis que l'inverse est observé avec HKI-272 et gefitinib. De plus, l'EGFR phosphorylé des cellules H1975 résistantes au Src TKI, ainsi que des cellules HCC827, est complètement supprimé par le TKI d'EGFR de troisième génération, WZ4002.
In vivo Dans une étude d'efficacité de 2 semaines, le traitement par WZ4002 entraîne des régressions tumorales significatives par rapport au véhicule seul dans les deux modèles murins contenant T790M. Le traitement avec une faible dose de ce composé, et une forte dose de ce composé, entraîne des diminutions moyennes de l'absorption du traceur de 26 % et 36 %, respectivement.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Essais de la kinase EGFR

    Des essais cinétiques enzymatiques inhibiteurs in vitro utilisant des protéines recombinantes EGFR L858R/T790M et WT sont réalisés en utilisant le système d'essai couplé ATP/NADH dans un format à 96 puits. WZ4002 est ajouté pour déterminer ses effets inhibiteurs.
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells

  • Concentrations

    0-1 μM

  • Temps dincubation

    72 hours

  • Méthode

    The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    EGFR-TL (T790M/L858R) mice

  • Posologies

    25mg/kg

  • Administration

    Gavage

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20033049/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22157722/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22331221/

Validation du produit par le client

<p>Antitum o r activity of WZ4002 and/or E7050 in mouse xenograft models of human tumors. SCID mice-bearing PC-9/Vec (A), PC-9/HGF#5 (B), H1975 (C), or HCC827ER (D) tumors were administered 25 mg/kg WZ4002 and/or E7050 once daily for 14 to 21 days. Tumor volume was measured using calipers on the indicated days. Mean?SE tumor volumes are shown for groups of 4 to 5 mice.</p>

Données de [ Mol Cancer Ther , 2012 , 11, 2149-57 ]

<p>(a) Western blots examine the effects of WZ4002 alone or a combination of WZ4002 and ABT-263 in H1975 parental or SR cells in suspension. Cells were grown for 48 h and then treated with the indicated pharmacological agent(s) for another 24 h. The cleaved/total poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) ratio determined for each cell line using Image J software is also represented. The values are the means of three independent experiments. (b) Quantification of apoptotic cells assessed by PARP-1 cleavage from each cell line.</p>

Données de [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>Caspase 3/7 activation in H1975 SR cells and HCC827 cells. Cells were seeded and left in suspension for 24 h, and then untreated or treated with the indicated drug(s) for another 24 h before being assessed. Caspase activity was evaluated by using the Caspase-Glo 3/7 assay and normalized to a 1.0 arbitrary unit for the mean of three untreated wells.</p>

Données de [ Lab Invest , 2011 , 92, 371-383 ]

<p>For MTT assays, cells (2,000 ~ 5,000 cells/well) were subcultured into 96-well plates according to their growth properties. Cell proliferation was assayed at 72 hr after treatment of WZ4002 by adding 20 μl of 5 mg/ml 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) solution per 100 μl of growth medium. After incubating for 3-4 h at 37°C, the media were removed and 150 µl/well of MTT solvent (either absolute DMSO or isopropanol containing 4 mM HCl and 0.1% Nonidet-40) was added to dissolve the formazan.</p>

, , Dr. Yong-Weon Yi from Georgetown University Medical Center

Sellecks WZ4002 A été cité par 38 Publications

RAB22A sorts epithelial growth factor receptor (EGFR) from early endosomes to recycling endosomes for microvesicles release [ J Extracell Vesicles, 2024, 13(7):e12494] PubMed: 39051763
ATM inhibition blocks glucose metabolism and amplifies the sensitivity of resistant lung cancer cell lines to oncogene driver inhibitors [ Cancer Metab, 2023, 11(1):20] PubMed: 37932830
MicroRNA-21 guide and passenger strand regulation of adenylosuccinate lyase-mediated purine metabolism promotes transition to an EGFR-TKI-tolerant persister state [ Cancer Gene Ther, 2022, 29(12):1878-1894] PubMed: 35840668
Extracellular vesicle drug occupancy enables real-time monitoring of targeted cancer therapy [ Nat Nanotechnol, 2021, 10.1038/s41565-021-00872-w] PubMed: 33686255
Non-Canonical Role of PDK1 as a Negative Regulator of Apoptosis through Macromolecular Complexes Assembly at the ER-Mitochondria Interface in Oncogene-Driven NSCLC [ Cancers (Basel), 2021, 13(16)4133] PubMed: 34439291
RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway [ Cell Res, 2020, 10.1038/s41422-020-00409-1] PubMed: 32958903
Hypoxia Induces Resistance to EGFR Inhibitors in Lung Cancer Cells via Upregulation of FGFR1 and the MAPK Pathway [ Cancer Res, 2020, 80(21):4655-4667] PubMed: 32873635
Efficacy of the CDK7 Inhibitor on EMT-Associated Resistance to 3rd Generation EGFR-TKIs in Non-Small Cell Lung Cancer Cell Lines [ Cells, 2020, 9(12)E2596] PubMed: 33287368
HER2 recruits AKT1 to disrupt STING signalling and suppress antiviral defence and antitumour immunity. [ Nat Cell Biol, 2019, 21(8):1027-1040] PubMed: 31332347
Targeting FGFR overcomes EMT-mediated resistance in EGFR mutant non-small cell lung cancer. [ Oncogene, 2019, 38(37):6399-6413] PubMed: 31324888

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