Voxtalisib (XL765) Analogue

N° de catalogueS1523 Lot :S152302

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Données techniques

Formule

C31H29N5O6S
Poids moléculaire 599.66 Numéro CAS 1349796-36-6
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 15 mg/mL (25.01 mM)
Water Insoluble
Ethanol Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Voxtalisib (SAR245409, XL765) Analogue est un double inhibiteur de mTOR/PI3K, principalement pour le p110γ avec une IC50 de 9 nM ; il inhibe également la DNA-PK et le mTOR. Phase 1/2.
Cibles
PI3Kγ PI3Kα PI3Kδ PI3Kβ DNA-PK Voir plus
9 nM 39 nM 43 nM 113 nM 150 nM
In vitro Le XL765 est actif contre la PI3K de classe I (IC50 = 39, 113, 9 et 43 nM pour p110α, β, γ et δ, respectivement). Le XL765 inhibe également la DNA-PK (IC50 = 150 nM) et le mTOR (IC50 = 157 nM) mais pas le XL-147 qui montre des valeurs d'IC50 > 15 μM. Le traitement au XL765 entraîne une diminution de la viabilité cellulaire dans 13 lignées cellulaires de PDA de manière dose-dépendante. Le XL765, un inhibiteur dual PI3K/mTOR, inhibe la croissance cellulaire et l'apoptose dans beaucoup plus de lignées cellulaires et à des concentrations plus faibles que les inhibiteurs sélectifs de PI3K XL147 et PIK90. L'effet peut être reproduit en utilisant des combinaisons de composés à cible unique. Le XL765 réduit significativement la phosphorylation des cibles mTOR S6, S6K et 4EBP1, ce qui est associé à une plus grande induction de l'apoptose plutôt qu'à la seule inhibition de PI3K. Le traitement au XL765 provoque l'accumulation d'autophagosomes dans les cellules MIAPaCa-2, et entraîne une induction significative d'AVO dose-dépendante et une stimulation de LC3-II dans les cellules MIAPaCa-2 exprimant de manière stable une construction LC3-GFP.
In vivo La combinaison de XL765 (30 mg/kg) avec la chloroquine (50 mg/kg) entraîne une inhibition significative de la croissance des xénogreffes BxPC-3 dans des modèles murins, tandis que le XL765 seul à la même dose n'a pas d'effet inhibiteur. L'administration orale de XL765 entraîne une réduction de plus de 12 fois de la bioluminescence tumorale médiane par rapport au contrôle et une amélioration de la survie médiane chez des souris nues implantées par voie intracrânienne avec des cellules GBM 39-luc. Le XL765 en combinaison avec le témozolomide (TMZ) donne une réduction de 140 fois de la bioluminescence médiane avec une tendance à l'amélioration de la survie médiane par rapport au TMZ seul.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :

[2]
  • Lignées cellulaires

    Pancreatic cancer cell lines (HcG25, Panc89, PA-TU8988T, Panc2.13, MiaPaCa2, Panc10.05, Panc8.13, BxPC-3, etc.)

  • Concentrations

    Dissolved in DMSO, final concentration ~10 μM

  • Temps dincubation

    24, 48, 72 hours

  • Méthode

    Cells are treated with XL765 24 hours after plating and harvested for apoptosis or autophagy assays at 24, 48, or 72 hours after XL765 treatment. Apoptosis is determined by total percentage of annexin V-positive cells by fluorescence-activated cell sorting (FACS). Acidic vesicular organelles (AVOs) are detected in XL765-treated cells by vital staining with acridine orange. The degree of AVO formation is expressed as fold increase of acridine orange fluorescence intensity (FL3) in XL765-treated cells versus control cells.
Étude animale :

[2]
  • Modèles animaux

    Female Nu/Nu mice inoculated s.c. with BxPC-3 cells

  • Posologies

    30 mg/kg

  • Administration

    Oral gavage once a day

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18794885/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21678117/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21317208/

Validation du produit par le client

<p>The TMZ/XL765 combination decreases serum GH and PRL of mice bearing GH3 xenografts. A and B, After treatment with DMSO, TMZ, XL765, or the XL765/TMZ combination, the blood of the nude mice xenograft with GH3 tumor was collected and serum rat-GH and rat-PRL were measured by IRMA (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone: ***P <.001).</p>

Données de [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination treatment inhibits the cell proliferation and induces the cell apoptosis of GH3 cells in vivo. A and B, Ki-67 expression in the section of GH3 tumors treated with DMSO, TMZ, XL765, or the TMZ/XL765 combination was determined by IHC. Positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n=10 tumors per group). Magnification, ?0 as indicated. CTRL, control. C and D , The apoptotic cells of tumor tissues from various treatments were detected by TUNEL staining. TUNEL-positive cells appear brown, whereas negative cells remain blue (n =10 tumors per group). Magnification, ?40 as indicated. (TMZ/XL765 combination vs TMZ or XL765 alone; *** P<0.001).</p>

Données de [ Endocrinology , 2013 , 154, 1247-59 ]

<p>After starved in serum-free medium for 24 h, A549 cells incubated with the indicated concentrations of XL765 for 3 h,followed by 20-minute stimolation of 100ng/ml EGF.</p>

, , Dr. Zhang of Tianjin Medical University

Sellecks Voxtalisib (XL765) Analogue A été cité par 6 Publications

The PI3K/mTOR dual inhibitor GSK458 potently impedes ovarian cancer tumorigenesis and metastasis. [ Cell Oncol (Dordr), 2020, 8] PubMed: 32382996
Identification of a Non-Gatekeeper Hot Spot for Drug-Resistant Mutations in mTOR Kinase [Wu TJ, et al. Cell Rep, 2015, 11(3):446-59] PubMed: 25865887
mTOR inhibition potentiates HSP90 inhibitor activity via cessation of HSP synthesis [Acquaviva J, et al. Mol Cancer Res, 2014, 12(5):703-13] PubMed: 24554781
Deciphering Combinations of PI3K/AKT/mTOR Pathway Drugs Augmenting Anti-Angiogenic Efficacy In Vivo [Sasore T, et al PLoS One, 2014, 9(8):e105280] PubMed: 25144531
A chemical biology approach identified PI3K as a potential therapeutic target for neurofibromatosis type 2. [Petrilli AM, et al. Am J Transl Res, 2014, 6(5):471-493]
Inhibition of PI3K/AKT/mTOR Pathway Enhances Temozolomide-Induced Cytotoxicity in Pituitary Adenoma Cell Lines in Vitro and Xenografted Pituitary Adenoma in Female Nude Mice. [Dai C, et al. Endocrinology, 2013, 154(3):1247-59] PubMed: 23384836

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