Zibotentan (ZD4054)

N° de catalogueS1456 Lot :S145601

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Données techniques

Formule

C₁₉H₁₆N₆O₄S

Poids moléculaire

424.43

Numéro CAS

186497-07-4

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

24 mg/mL (56.54 mM)

Water

Insoluble

Ethanol

Insoluble

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension	CMC-NA	≥5mg/ml	Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution	5%DMSO 1 40%PEG300 2 5%Tween80 3 50%ddH2O Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.	0.150mg/ml (0.35mM)	Taking the 1 mL working solution as an example, add 50 μL of 3 mg/ml clarified DMSO stock solution to 400 μL of PEG300, mix evenly to clarify it; add 50 μL of Tween80 to the above system, mix evenly to make it clear; then continue to add 500 μL of ddH2O to adjust the volume to 1 mL. The mixed solution should be used immediately for optimal results.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

Zibotentan (ZD4054) est un antagoniste spécifique de l'Endothéline (ET)A avec une IC50 de 21 nM, n'exhibant aucune activité sur l'ETB. Ce composé est en phase 3.

Cibles

ET-A

21 nM

In vitro

Comme le Zibotentan (ZD4054) inhibe spécifiquement les effets antiapoptotiques médiés par l'ET_A, mais pas les effets proapoptotiques médiés par l'ET_B dans les cellules musculaires lisses humaines et de rat, ce composé se lie au récepteur de l'endothéline A (ET_A) avec une affinité élevée avec un K_i de 13 nM, et n'a aucune affinité pour le récepteur de l'endothéline B (ETB) avec une IC50 de >10 μM. Un traitement à 1 μM inhibe l'activité mitogénique induite par l'ET-1 dans les lignées cellulaires de carcinome ovarien HEY et OVCA 433 sécrétant de l'ET-1 et exprimant l'ARNm de l'ET_A et de l'ET_B. Il inhibe également la transactivation de l'EGFR induite par l'ET-1 dans les cellules HEY et OVCA 433. De plus, il inverse la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) médiée par l'ET-1, en améliorant l'expression et l'activité promotrice de la E-cadhérine, et en inhibant la sécrétion du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et l'invasivité dans les cellules HEY et OVCA 433. Le Zibotentan inhibe également puissamment la prolifération cellulaire basale et induite par l'ET-1 dans les cellules SKOV-3 et A-2780, associée à l'inhibition de la phosphorylation d'AKT et de p42/44MAPK, et à une augmentation de l'apoptose par l'inhibition de bcl-2 et l'activation des protéines caspase-3 et poly(ADP-ribose) polymérase.

In vivo

Zibotentan (ZD4054), administré à 10 mg/kg/jour pendant 21 jours, inhibe puissamment la croissance des xénogreffes de carcinome ovarien HEY chez la souris de 69% sans toxicité associée. Cet effet est associé au blocage de la prolifération cellulaire, évaluée par une inhibition de 37% de l'expression de Ki-67, et une inhibition de 62% de la vascularisation induite par la tumeur. De manière cohérente, le traitement avec ce composé inhibe significativement l'expression de la métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2) et du VEGF, ainsi que l'activation de p42/44 MAPK et de l'EGFR, et améliore puissamment l'expression de la E-cadhérine.

Protocole (de référence)

Test kinase :^{^[1]}	Tests de liaison aux récepteurs L'inhibition par Zibotentan (ZD4054) (concentrations variables) de la liaison de ¹²⁵iode-ET-1 à l'ETA humaine clonée est évaluée en utilisant des techniques standard de liaison de radioligands. L'ETA humaine recombinante est exprimée dans des cellules d'érythroleucémie de souris, et des membranes cellulaires sont préparées pour des études de liaison compétitive utilisant du ¹²⁵iode-ET-1 comme radioligand. Les incubations sont effectuées en triple en présence de ce composé, 100 pM à 100 μM par incréments d'un demi-logarithme, et l'inhibition de la liaison d'ET-1 est exprimée comme la valeur pIC50 moyenne géométrique (concentration pour inhiber 50% de la liaison) avec un intervalle de confiance (IC) de 95%. Son affinité pour l'ETA humaine clonée est également évaluée en utilisant l'équation de Cheng et Prusoff pour déterminer la constante de dissociation à l'équilibre (Ki) dans un autre criblage de liaison aux récepteurs utilisant un plus grand nombre de courbes concentration-réponse déterminées dans trois études distinctes.
Test cellulaire :^{^[3]}	Lignées cellulaires HEY and OVCA 433 Concentrations Dissolved in DMSO, final concentrations 1 μM Temps dincubation 48 hours Méthode Cells are serum starved by incubation for 24 hours in serum-free DMEM before exposure to Zibotentan (ZD4054) for 48 hours. After treatment with this compound, cells are lysed and the supernatant is recovered and assayed for histone-associated DNA fragments at 405 nm using a microplate reader. For detection of early apoptotic events, floating and adherent cells are collected. Cells are double stained with FITC-conjugated Annexin V and propidium iodide using the Vybrant Apoptosis Kit and are immediately analyzed by cytofluorometric analysis.
Étude animale :^{^[3]}	Modèles animaux Female athymic (nu⁺/nu⁺) mice bearing established HEY human ovarian carcinoma xenografts Posologies 10 mg/kg/day Administration Treated i.p.

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956965/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16741063/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17616694/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17620430/

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Validation du produit par le client

: Données de [ , , Hepatology, 2016, 63(3):1000-12. ]

Sellecks Zibotentan (ZD4054) A été cité par 3 Publications

Targeting tumor-stroma communication by blocking endothelin-1 receptors sensitizes high-grade serous ovarian cancer to PARP inhibition [ Cell Death Dis, 2023, 14(1):5]	PubMed: 36604418
Mutant p53 in concert with an interleukin-27 receptor alpha deficiency causes spontaneous liver inflammation, fibrosis, and steatosis in mice [Dibra D, et al. Hepatology, 2016, 63(3):1000-12]	PubMed: 26637970
IL27 controls skin tumorigenesis via accumulation of ETAR-positive CD11b cells in the pre-malignant skin. [Dibra D, et al. Oncotarget, 2016, 7(47):77138-77151]	PubMed: 27738312

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