A-485

A-485 est un inhibiteur catalytique de p300/CBP compétitif de l'acétyl-CoA. Ce composé a inhibé sélectivement la prolifération des types de tumeurs spécifiques à la lignée, y compris plusieurs hémopathies malignes et le cancer de la prostate positif au récepteur des androgènes. Il a inhibé le programme transcriptionnel du récepteur des androgènes dans le cancer de la prostate sensible aux androgènes et résistant à la castration. Ce composé a inhibé l'activité du domaine p300-BHC (bromodomaine-HAT-C/H3) (IC50 = 9,8 nM) ainsi que celle du CBP-BHC (IC50 = 2,6 nM). Il est testé contre d'autres membres de la famille HAT et n'inhibe pas l'activité de PCAF, HAT1, MYST3, MYST4, TIP60 et GCN5L2 à 10 µM et est sélectif par rapport aux protéines à bromodomaine BET et à >150 cibles non épigénétiques. Le composé n'a montré une liaison substantielle (>90%) aux transporteurs de dopamine et de sérotonine qu'à 10 µM, avec une inhibition modeste de Plk3 (IC50=2,7 µM). Comme il n'atteint pas une exposition cérébrale significative, il est peu probable qu'il module ces transporteurs in vivo. Ce produit chimique est sélectif pour p300/CBP par rapport à d'autres HATs et histones méthyltransférases (HMTs) dans les cellules. Il n'inhibe que H3K27Ac et H3K18Ac. Ce composé inhibe sélectivement la prolifération des cellules cancéreuses hématologiques et prostatiques et cette inhibition de l'acétylation globale des histones médiée par p300/CBP ne se traduit pas nécessairement par un phénotype antiprolifératif. Il est principalement métabolisé par le CYP3A4 in vitro. Ce produit chimique présente également une inhibition modeste du CYP2C8 (IC50=0,99 μM) et du CYP2C9 (IC50=1,65 μM). Aucune activité n'a été observée envers hERG (>30 μM)[1].

A-485 présente des propriétés ADME et un profil PK favorables. Ce composé inhibe la croissance tumorale dans un modèle xénogreffe résistant à la castration. Le traitement de souris porteuses de tumeurs LuCaP-77 CR avec cette substance chimique induit une diminution des niveaux de protéine c-Myc tumorale et une perte de poids corporel modérée[1].

• Lignées cellulaires

  HeLa cells

• Concentrations

  10 μM

• Temps dincubation

  16 h

• Méthode

  HeLa cells were SILAC labeled with heavy isotopes of arginine and lysine. The cells were treated with A-485 (10 μM) or vehicle control for 16 hours. Cell were lysed in ice-cold lysis buffer [50 mM Hepes, pH7.5, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 0.1% sodium deoxycholate, 1x complete protease inhibitor cocktail]. Proteins were proteolyzed with trypsin, and acetylated peptides were analyzed.

• Modèles animaux

  LuCap-77 CR xenograft tumors (established in SCID mice)

• Posologies

  100 mg/kg

• Administration

  i.p.