A-674563 HCl

N° de catalogueS2670 Lot :S267001

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Données techniques

Formule

C22H22N4O.CIH
Poids moléculaire 394.9 Numéro CAS 2070009-66-2
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 72 mg/mL (182.32 mM)
Water 72 mg/mL (182.32 mM)
Ethanol 18 mg/mL (45.58 mM)
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
Clear solution
Saline

Validé par les laboratoires Selleck. Si vous avez besoin dajustements à cette formulation, contactez notre équipe commerciale pour des tests personnalisés.

 30.000mg/ml (75.97mM) Taking the 1 mL working solution as an example, add 30 mg of this product to 1 ml of physiological saline (0.9% NaCL solution), mix evenly to make it clear, The mixed solution should be used immediately for optimal results. 
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description A-674563 HCl est un inhibiteur de l'Akt1 avec un Ki de 11 nM dans les essais sans cellules, modérément puissant vis-à-vis de PKA et >30 fois sélectif pour Akt1 par rapport à PKC.
Cibles
Akt1
(Cell-free assay)		 PKA
(Cell-free assay)		 CDK2
(Cell-free assay)		 GSK-3β
(Cell-free assay)		 ERK2
(Cell-free assay)		 Voir plus
11 nM(Ki) 16 nM(Ki) 46 nM(Ki) 110 nM(Ki) 260 nM(Ki)
In vitro

A-674563 HCl est obtenu à partir de A-443654 en remplaçant l'indole par une fraction phényle et en obtenant une activité orale. A-674563 ralentit la prolifération des cellules tumorales avec une CE50 de 0,4 μM. A-674563 n'inhibe pas la phosphorylation d'Akt en soi, mais bloque la phosphorylation des cibles en aval d'Akt de manière dose-dépendante. Le blocage d'Akt induit par A-674563 entraîne une diminution de la phosphorylation des cibles en aval des cellules STS et une inhibition de la croissance des cellules tumorales. A-674563 induit un arrêt du cycle cellulaire en phase G2 et l'apoptose dans les cellules STS.

In vivo

A-674563 ne montre aucune activité inhibitrice significative de la tumeur en monothérapie; l'efficacité de la thérapie combinée est significativement améliorée par rapport à la monothérapie. Les souris traitées avec A674563 (20 mg/kg/bid, p.o.) présentent une croissance tumorale plus lente et une diminution de plus de 50% du volume tumoral à la fin de l'étude par rapport au groupe témoin. A-674563 est identifié comme ayant un profil PK considérablement amélioré avec une biodisponibilité orale de 67% chez la souris, mais est 70 fois moins actif que A-443654.

Caractéristiques Composé biodisponible par voie orale (obtenu en remplaçant l'indole de A-443654 par un motif phényle) et un peu moins sélectif pour Akt par rapport à PKA que A-443654.

Protocole (de référence)

Test kinase :

[1]
  • Essai de kinase Akt

    L'essai de kinase utilise His-Akt1 et un peptide Bad de souris biotinylé comme substrat. L'essai de kinase est réalisé à température ambiante pendant 30 minutes dans 50 μL de tampon de réaction [20 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl2, 0,1% (p/v) Triton X-100, 5 μM ATP (Km = 40 μM), 5 μM peptide (Km = 15 μM), 1 mM DTT, 60 ng d'Akt1, et 0,5 μCi de [γ-33P]ATP] en présence de différentes concentrations de A-674563. Chaque réaction est arrêtée par l'ajout de 50 μL de tampon de terminaison (0,1 M EDTA, pH 8,0, et 4 M NaCl). Les peptides Bad biotinylés sont immobilisés sur des plaques FLASH revêtues de streptavidine. Après lavage avec du PBS-Tween 20 (0,05%), le phosphopeptide 33P capturé sur les plaques FLASH est mesuré avec un compteur γ TopCount Packard Instruments.
Test cellulaire :

[1]
  • Lignées cellulaires

    MiaPaCa-2 cells

  • Concentrations

    0-30 μM

  • Temps dincubation

    48 hours

  • Méthode

    The cells on 96-well plates are gently washed with 200 μL of PBS. Alamar Blue reagent is diluted 1:10 in normal growth media. The diluted Alamar Blue reagent (100 M) is added to each well on the 96-well plates and incubated until the reaction is complete as per manufacturer's instructions. Analysis is done using an fmax Fluorescence Microplate Reader, set at the excitation wavelength of 544 nm and emission wavelength of 595 nm. Data are analyzed using SOFTmax PRO software provided by the manufacturer.
Étude animale :

[1]
  • Modèles animaux

    Fasted mice

  • Posologies

    20 or 100 mg/kg

  • Administration

    A-674563 is administered 30 minutes before the 1 g/kg glucose challenge.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15956255/
  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20582381/
  • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2932704/

Validation du produit par le client

<p>B cells were pre-treated with the indicated concentrations of A-674563 for 1h prior to R848 treatment (500 ng/ml).  Thymidine incorporation was analyzed 24h later.</p>

, 2012 , Lee lay hoon from National University of Singapore

<p>Akt1 and Akt2 isoforms are required for Wnt5a-induced RhoA activity. a, c Human osteosarcoma cells MG-63 (a) and U20S (c), serum-deprived for 24 h, were pre-treated with 10 nmol/L MK-2206 (Akt inhibitor) for 1 h, were incubated with 100 ng/mL Wnt5a and harvested at 30 min after the start of Wnt5a treatment. The relative RhoA activity was normalized to the average value of LY294002/Wnt5a-untreated group. b, d Serum-deprived MG-63 (b) and U20S cells (d) were pre-treated with 10 nmol/L A-674563 (Akt1 inhibitor) and 10 nmol/L CCT128930 (Akt2 inhibitor) for 1 h, then were incubated with 100 ng/mL Wnt5a and harvested at 30 min after the start of Wnt5a treatment. Data were presented as mean ± SD of 3 determinations. The relative RhoA activity was normalized to the average value of each inhibitor-untreated group</p>

, , Cancer Cell Int, 2017, 17:27

Cell survival was determined using a WST-1 assay in the human lung cancer cells A549 A. and NCI-H358 B. following treatment with either an AKT1 specific inhibitor, A-674563 (black circle and line) or a pan-AKT inhibitor MK-2206 (gray square and line). *p < 0.05.

Données de [ , , Oncotarget, 2016, 7(3):3297-316 ]

Sellecks A-674563 HCl A été cité par 29 Publications

Medium from human iPSC-derived primitive macrophages promotes adult cardiomyocyte proliferation and cardiac regeneration [ Nat Commun, 2025, 16(1):3012] PubMed: 40148355
Disruption of lysosomal nutrient sensing scaffold contributes to pathogenesis of a fatal neurodegenerative lysosomal storage disease [ J Biol Chem, 2024, 300(2):105641] PubMed: 38211816
Methionine adenosyltransferase2A inhibition restores metabolism to improve regenerative capacity and strength of aged skeletal muscle [ Nat Commun, 2023, 14(1):886] PubMed: 36797255
Functional restoration of lysosomes and mitochondria through modulation of AKT activity ameliorates senescence [ Exp Gerontol, 2023, 173:112091] PubMed: 36657533
Antagonistic effect of cyclin-dependent kinases and a calcium-dependent phosphatase on polyglutamine-expanded androgen receptor toxic gain of function [ Sci Adv, 2023, 9(1):eade1694] PubMed: 36608116
Integrative analysis of drug response and clinical outcome in acute myeloid leukemia [ Cancer Cell, 2022, S1535-6108(22)00312-9] PubMed: 35868306
Reducing Akt2 in retinal pigment epithelial cells causes a compensatory increase in Akt1 and attenuates diabetic retinopathy [ Nat Commun, 2022, 13-1:6045] PubMed: 36229454
Cyclin B/CDK1 and Cyclin A/CDK2 phosphorylate DENR to promote mitotic protein translation and faithful cell division [ Nat Commun, 2022, 13(1):668] PubMed: 35115540
Identification of New Vulnerabilities in Conjunctival Melanoma Using Image-Based High Content Drug Screening [ Cancers (Basel), 2022, 14(6)1575] PubMed: 35326726
Akt isoforms differentially provide for chemoresistance in prostate cancer [ Cancer Biol Med, 2021, j.issn.2095-3941.2020.0747] PubMed: 34591413

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