Afuresertib (GSK2110183)

N° de catalogueS7521 Lot :S752101

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Données techniques

Formule

C18H17Cl2FN4OS
Poids moléculaire 427.32 Numéro CAS 1047644-62-1
Solubilité (25°C)* In vitro DMSO 85 mg/mL (198.91 mM)
Ethanol 85 mg/mL (198.91 mM)
Water Insoluble
In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)
Homogeneous suspension
CMC-NA
≥5mg/ml Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.
* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description Afuresertib (GSK2110183) est un inhibiteur puissant de Akt, biodisponible par voie orale, avec des valeurs de Ki de 0,08 nM, 2 nM et 2,6 nM pour Akt1, Akt2 et Akt3, respectivement, et est actuellement en essais de Phase 2.
Cibles
Akt1
(Cell-free assay)		 Akt2
(Cell-free assay)		 Akt3
(Cell-free assay)
0.08 nM(Ki) 2 nM(Ki) 2.6 nM(Ki)
In vitro Afuresertib (GSK2110183) inhibe l'activité kinase de la protéine mutante E17K AKT1 avec une EC50 de 0,2 nM. Il montre un effet dose-dépendant sur plusieurs niveaux de phosphorylation des substrats AKT, y compris GSK3b, PRAS40, FOXO et Caspase 9. Au total, 65 % des lignées cellulaires hématologiques sont sensibles à ce composé (EC50 < 1 μM). Parmi les lignées cellulaires de tumeurs solides testées, 21 % ont une EC50 < 1 μM en réponse à l'afuresertib.
In vivo Afuresertib (GSK2110183) a été administré oralement à 10, 30 ou 100 mg/kg par jour à des souris porteuses de xénogreffes de tumeurs mammaires BT474, entraînant respectivement 8, 37 et 61 % de TGI. Chez les souris porteuses de xénogreffes de tumeurs ovariennes SKOV3, le traitement avec 10, 30 et 100 mg/kg de ce composé a entraîné respectivement 23, 37 et 97 % de TGI.

Protocole (de référence)

Test kinase :[1]
  • Puissance (Ki*) de l'afuresertib

    La véritable puissance (Ki*) d'Afuresertib (GSK2110183) est initialement déterminée à de faibles concentrations enzymatiques (0,1 nM AKT1, 0,7 nM AKT2 et 0,2 nM AKT3) en utilisant un essai de liaison sur filtre, puis confirmée par analyse de courbe de progression. Dans l'essai de liaison sur filtre, un prémélange d'enzyme et de ce composé est incubé pendant 1 h, puis ajouté à un peptide GSKα (Ac-KKGGRARTSS-FAEPG-amide) et [γ33P] ATP. Les réactions sont terminées après 2 h et le produit peptidique AKT radiomarqué est capturé dans une plaque de filtration sur phospho-cellulose. L'analyse de courbe de progression utilise la détection continue de fluorescence en temps réel de la formation du produit en utilisant le substrat Sox-AKT-tide (Ac-ARKRERAYSF-d-Pro-Sox-Gly-NH2).
Test cellulaire :[1]
  • Lignées cellulaires

    Hematological cell lines and solid tumor cell lines

  • Concentrations

    30 μM

  • Temps dincubation

    72 h

  • Méthode

    Afuresertib (GSK2110183) is evaluated using a 3-day proliferation assay with CellTiter-Glo to measure its growth inhibition at 0–30 μM. Cell growth is determined relative to untreated (DMSO) controls. EC50’s are calculated from inhibition curves using a 4- or 6-parameter fitting algorithm in the Assay Client application.
Étude animale :[1]
  • Modèles animaux

    Female athymic nude and SCID mice bearing SKOV3 or BT474 tumors

  • Posologies

    100 mg/kg

  • Administration

    p.o.

Références

  • https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24978597/

Validation du produit par le client

Analysis of the mechanism of action of the enhanced anti‑tumor effect of the combination therapy of suboptimal doses of pomalidomide plus dexamethasone and afuresertib in MM cells. (A‑C) The altered expression of protein substrates was analyzed in two MM cell lines that were treated with suboptimal doses of PD, or AFU, or the PD and AFU combination. The XG‑7 and U266 cell lines were subjected to the indicated treatments for 48 and 72 h, respectively. (A) Caspases, (B) substrates related mainly to the working mechanism of IMiDs, (C) substrates mainly related to the working mechanism of afuresertib, and (D) two primary MM cell cultures, were subjected to the analysis in the same manner as the two MM cell lines. In the expression panel of p‑FoxO3a/FoxO1, the upper band represents p‑FoxO3a and the lower band represents p‑FOXO1. PD, pomalidomide plus dexamethasone; AFU, Afuresertib; MM, multiple myeloma; IMiDs, immunomodulatory drugs.

Données de [ , , ONCOLOGY LETTERS, 2018, https://doi.org/10.3892/ol.2018.8501 ]

Sellecks Afuresertib (GSK2110183) A été cité par 38 Publications

Starvation-induced phosphorylation activates gasdermin A to initiate pyroptosis [ Cell Rep, 2024, 43(9):114728] PubMed: 39264808
p53 modulates kinase inhibitor resistance and lineage plasticity in NF1-related MPNSTs [ Oncogene, 2024, 43(19):1411-1430] PubMed: 38480916
Interleukin-2-mediated NF-κB-dependent mRNA splicing modulates interferon gamma protein production [ EMBO Rep, 2024, 10.1038/s44319-024-00324-1] PubMed: 39578552
Viral microRNA regulation of Akt is necessary for reactivation of Human Cytomegalovirus from latency in CD34+ hematopoietic progenitor cells and humanized mice [ PLoS Pathog, 2024, 20(12):e1012285] PubMed: 39661658
GRHL2-HER3 and E-cadherin mediate EGFR-bypass drug resistance in lung cancer cells [ Front Cell Dev Biol, 2024, 12:1511190] PubMed: 39897079
SREBP1 deficiency diminishes glutamate-mediated HT22 cell damage and hippocampal neuronal pyroptosis induced by status epilepticus [ Heliyon, 2024, 10(1):e23945] PubMed: 38205297
Primary Central Nervous System Lymphoma Tumor Biopsies Show Heterogeneity in Gene Expression Profiles, Genetic Subtypes, and in vitro Drug Sensitivity to Kinase Inhibitors [ medRxiv, 2024, 2024.11.11.24316310] PubMed: 39677423
TLR7/8 stress response drives histiocytosis in SLC29A3 disorders [ J Exp Med, 2023, 220(9)e20230054] PubMed: 37462944
Crosstalk with lung fibroblasts shapes the growth and therapeutic response of mesothelioma cells [ Cell Death Dis, 2023, 10.1038/s41419-023-06240-x] PubMed: 37938546
Azeliragon inhibits PAK1 and enhances the therapeutic efficacy of AKT inhibitors in pancreatic cancer [ Eur J Pharmacol, 2023, 948:175703] PubMed: 37028543

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