Alobresib (GS-5829)

N° de catalogueS8961 Lot :S896101

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Données techniques

Formule

C₂₆H₂₃N₅O₂

Poids moléculaire

437.49

Numéro CAS

1637771-14-2

Solubilité (25°C)*

In vitro

DMSO

87 mg/mL (198.86 mM)

Ethanol

11 mg/mL (25.14 mM)

Water

˂1 mg/mL

In vivo (Ajouter les solvants au produit individuellement et dans lordre.)

Homogeneous suspension

CMC-NA

≥5mg/ml

Taking the 1 mL working solution as an example, add 5 mg of this product to 1 ml of CMC-Na solution, mix evenly to obtain a homogeneous suspension with a final concentration of 5 mg/ml.

* <1 mg/ml signifie légèrement soluble ou insoluble.
* Veuillez noter que Selleck teste la solubilité de tous les composés en interne, et la solubilité réelle peut différer légèrement des valeurs publiées. Ceci est normal et est dû à de légères variations dun lot à lautre.
* Expédition à température ambiante (les tests de stabilité montrent que ce produit peut être expédié sans aucune mesure de refroidissement.)

Préparation des solutions mères

Activité biologique

Description

Alobresib (GS-5829) est un nouvel inhibiteur de BET qui représente un agent thérapeutique très efficace contre le c-Myc surexprimé par l'USC récurrent/résistant à la chimiothérapie. Ce composé inhibe la prolifération des cellules de LLC et induit l'apoptose des cellules leucémiques par la dérégulation de voies de signalisation clés, telles que BLK, AKT, ERK1/2 et MYC. Il inhibe également la signalisation NF-κB.

Cibles

BET

BLK

Akt

ERK1/2

MYC

In vitro

Des expériences in vitro démontrent une grande sensibilité des lignées cellulaires d'USC à l'exposition à ce composé, provoquant une diminution dose-dépendante des niveaux phosphorylés de c-Myc et une augmentation dose-dépendante de l'activation de la caspase (apoptose). Il inhibe la prolifération des cellules de LLC et induit l'apoptose des cellules leucémiques par la dérégulation de voies de signalisation clés, telles que BLK, AKT, ERK1/2 et MYC. La modulation de IκBα indique que cet agent inhibe également la signalisation NF-κB. Son apoptose induite résulte d'un déséquilibre entre les régulateurs positifs (BIM) et négatifs (BCL-XL) de la voie intrinsèque de l'apoptose.

In vivo

Alobresib (GS-5829) présente une activité impressionnante contre les tumeurs primaires d'USC ainsi que les xénogreffes d'USC. L'évaluation de l'expression de c-Myc dans les tumeurs exposées à ce composé démontre une régulation négative des protéines c-Myc totales et phospho c-Myc. Ce produit chimique présente une excellente biodisponibilité après administration orale et est significativement plus efficace que JQ1 aux doses utilisées dans les expériences comparatives in vivo contre les xénogreffes d'USC. Des études cliniques avec ce composé chez des patients atteints d'USC présentant une maladie résistante à la chimiothérapie de sauvetage standard sont justifiées.

Protocole (de référence)

Test cellulaire :^{^[2]}	Lignées cellulaires PBMC, MEC-1 Concentrations 100 nM, 200 nM, 400 nM, 800 nM Temps dincubation 72 h, 24 h Méthode TACS XTT cell proliferation/viability assay (Trevigen) is performed according to the manufacturer’s instructions on MEC-1 cells treated with this compound or the BCR signaling inhibitors for 72 h. Half-maximal inhibitory concentrations (IC50) are calculated using Prism 6 or 7 based on technical triplicate measurements.
Étude animale :^{^[1]}	Modèles animaux female CB17/lcrHsd-Prkd/scid mice bearing USC-ARK1 or USC-ARK2 xenograft Posologies 20 mg/kg, 10 mg/kg Administration Oral gavage

Test cellulaire :^{^[2]}

Lignées cellulaires
PBMC, MEC-1
Concentrations
100 nM, 200 nM, 400 nM, 800 nM
Temps dincubation
72 h, 24 h
Méthode
TACS XTT cell proliferation/viability assay (Trevigen) is performed according to the manufacturer’s instructions on MEC-1 cells treated with this compound or the BCR signaling inhibitors for 72 h. Half-maximal inhibitory concentrations (IC50) are calculated using Prism 6 or 7 based on technical triplicate measurements.

Étude animale :^{^[1]}

Modèles animaux
female CB17/lcrHsd-Prkd/scid mice bearing USC-ARK1 or USC-ARK2 xenograft
Posologies
20 mg/kg, 10 mg/kg
Administration
Oral gavage

Références

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29941483/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31862959/

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