APD668

Il est démontré qu'APD668 augmente l'activation de l'adénylate cyclase dans les cellules HEK293 transfectées avec le GPR119 humain (mais pas dans les cellules non transfectées) de manière concentration-dépendante avec une EC50 de 23 nM. Ce composé a également amélioré la libération d'insuline à partir d'îlots pancréatiques isolés de rats et d'humains de manière glucose-dépendante. Dans un panel standard d'environ 80 récepteurs et canaux ioniques connus, il n'a montré aucune liaison supérieure à 50 % du contrôle à d'autres protéines à des concentrations allant jusqu'à 10 μM[1].

Un traitement chronique avec APD668 a montré que les taux de glucose sanguin et d'hémoglobine glyquée (HbA1c) pouvaient être significativement réduits chez les rats Zucker Diabetic Fatty (ZDF) sur plusieurs semaines de dosage. Ce composé est fortement lié aux protéines plasmatiques des singes cynomolgus mâles et femelles et des humains (P99%), mais était moins lié aux rats mâles (93,0%) et femelles (96,6%). Lors des évaluations pharmacocinétiques chez plusieurs espèces utilisant des doses orales uniques de cette substance chimique, l'absorption a été rapide à modérée (Tmax 62 h) chez les souris, les rats Sprague-Dawley (SD) et les singes, mais plus lente chez les chiens (Tmax = 6 h) et a montré une augmentation dose-dépendante chez les rats et les singes. En général, l'exposition était dose-dépendante à des doses plus faibles et semblait atteindre un plateau à des doses supérieures à 300 mg/kg. L'exposition était plus importante chez les rats femelles par rapport aux mâles. La biodisponibilité orale absolue était modérée à bonne chez les souris, les rats et les singes (44–79%), mais était plus faible chez les chiens (22%). Les valeurs du volume de distribution (Vdss) étaient quelque peu variables, allant de 0,1 L/kg chez le singe à 2,6 L/kg chez les rats. L'élimination, basée sur la T1/2 moyenne après administration intraveineuse (iv), était rapide à modérée chez les souris, les rats, les chiens et les singes (0,8-3,9 h). Le profil pharmacocinétique de ce composé chez les rats Zucker fa/fa était quelque peu différent de celui chez les rats SD. Après administration orale, les tmax et T1/2 étaient plus longs, et l'AUC et la biodisponibilité orale étaient plus grandes chez les rats Zucker par rapport aux rats SD. Après administration iv, les rats Zucker avaient également des valeurs d'AUC plus grandes, des valeurs de T1/2 plus longues et des valeurs de Vdss plus grandes[1].