ARN-509 (Apalutamide)

L'Apalutamide (ARN-509) (< 10 μM) inhibe l'induction ou la répression médiée par les androgènes des niveaux d'expression de l'ARNm pour 13 gènes endogènes, y compris le PSA et le TMPRSS2, dans la lignée cellulaire de cancer de la prostate LNCaP/AR. Il inhibe également l'effet prolifératif du R1881 (30 pM) dans la même lignée cellulaire. À 10 μM, ce composé altère la localisation nucléaire de l'AR et réduit ainsi la concentration d'AR disponible pour se lier aux éléments de réponse aux androgènes (ARE) dans les cellules LNCaP exprimant l'AR-EYFP. Il est capable de concurrencer efficacement le R1881 (1 nM) et d'empêcher l'AR de se lier aux régions promotrices. De plus, il inhibe la transcription médiée par VP16-AR induite par le R1881 avec une IC50 de 0,2 μM dans les cellules Hep-G2 exprimant une protéine de fusion VP16-AR et un rapporteur luciférase piloté par un ARE. [1]

L'Apalutamide (ARN-509) (10 mg/kg/j, oral) inhibe la croissance tumorale avec une diminution de l'indice prolifératif et une augmentation du taux apoptotique chez des souris immunodéficientes mâles castrées portant des xénogreffes tumorales LNCaP/AR-luc. Ce composé inhibe la croissance tumorale de manière dose-dépendante avec la plus grande efficacité à une dose de 30 mg/kg/jour chez des souris immunodéficientes mâles castrées portant des xénogreffes tumorales LNCaP/AR-luc. Administré à 10 mg/kg/j pendant 28 jours, il entraîne une réduction de 3 fois du poids des prostates associée à une absence d'activité sécrétoire glandulaire et une réduction de 1,7 fois du poids de l'épididyme chez des chiens mâles adultes. Le composé (10 mg/kg/j, oral) inhibe la prolifération cellulaire des tissus prostatiques chez des chiens mâles adultes. [1] Il est sûr et bien toléré chez 24 patients atteints de CRPC métastatique ayant progressé après des traitements antérieurs et les concentrations plasmatiques maximales sont survenues 2 à 3 heures après l'administration. Cet agent entraîne des diminutions durables du PSA à des doses allant de 30 à 300 mg chez les patients atteints de CRPC métastatique. [2] Il montre une puissante activité anticancéreuse et induit des rémissions durables longtemps après la fin du traitement dans des modèles murins de cancer de la prostate résistant à la castration. [3]

• Lignées cellulaires

  LNCaP/AR prostate cancer cell line

• Concentrations

  10 μM

• Temps dincubation

  48 hours

• Méthode

  Apalutamide (ARN-509) is added in a 16 μL volume to the RPMI culture medium after cells are incubated for 48 hours. For the antagonist mode assay, it is diluted in culture medium also containing 30 pM R1881. After 7 days' incubation, 16 μL of CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay is added and Relative Luminescence Units (RLUs) measured.

• Modèles animaux

  Castrate male immunodeficient mice harboring LNCaP/AR-luc xenograft tumors

• Posologies

  30 mg/kg/day

• Administration

  Orally